La tiamina se adquiere de cereales sin refinar, germen de trigo, levadura, harina de soja y carne de cerdo. Ingesta recomendada varía entre 0,3 mg al día en niños y 1,5 mg en la segunda mitad del embarazo.
Se absorbe en el yeyuno y el íleon. Se desfosforila para atravesar la mucosa hacia el torrente sanguíneo mediante la bomba de sodio dependiente de ATP, y vuelve a fosforilarse dentro de la célula, salvo en los eritrocitos, en los que entra por difusión pasiva. Es preciso garantizar el aporte continuo, ya que la vida media es de 10-20 días. El almacenamiento tisular (sobre todo en músculo esquelético, hígado, corazón, riñones y cerebro) es escaso, y la absorción de tiamina es limitada y aumenta poco si se aporta al individuo grandes cantidades de B1 (no así el folato).
Actúa como coenzima en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos de cadena ramificada. También en la síntesis de mielina. Además, tiene un papel no identificado (aunque no como coenzima) en el inicio de la propagación del impulso nervioso, posiblemente en la transmisión colinérgica y serotoninérgica a través de efecto sobre el canal de sodio.
La demanda de tiamina pirofosfato depende del consumo de glucosa: esta, por vía venosa, puede dar lugar a patología severa en pacientes con déficit latente de tiamina (necesaria para la oxidación de la glucosa).
CAUSAS DEL DÉFICIT DE TIAMINA
Aunque no exclusiva, la causa más frecuente es el alcoholismo, pues en estos pacientes se unen: aporte inadecuado, absorción gastrointestinal reducida, conversión disminuida a metabolitos activos, aumento de demanda por el metabolismo de carbohidratos y reducción del almacenamiento hepático. Otras causas: malnutrición de otro origen, vómitos repetidos, enfermedades sistémicas graves, cirugía bariátrica, fármacos antiácidos, alimentación parenteral prolongada y requerimientos aumentados: embarazo, enfermedad crítica, malignidad (y tratamientos quimioterápicos), hipertiroidismo, infección y administración de carbohidratos por vena.
PATOLOGIA RELACIONADA CON EL DÉFICIT DE TIAMINA
Se producirá por acúmulo de ácido láctico y déficit de la captación de oxígeno celular. Al tratarse de alteraciones en el metabolismo de la glucosa, el sistema nervioso es el más expuesto (alteración de los gradientes osmóticos, acúmulo de glutamato, alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica).
● BERI-BERI
Neuropatía grave que puede asociarse a miocardiopatía y puede ser mortal, distiendo dos subtipos:
- Beriberi seco que se caracteriza por el desarrollo de una neuropatía sensitivo-motora axonal dolorosa.
- Beriberi húmedo caracterízado por la existencia de insuficiencia cardiaca de algo gasto con edemas periféricos.
● SINDROME DE WERNICKE-KORSAKOFF
La encefalopatía de Wernicke (EW) y el síndrome de Korsakoff no son enfermedades diferentes. Son etapas diferentes de un mismo proceso, su integración hace referencia en la bibliografía al síndrome de Wernicke-Korsakoff siendo consecuencia del déficit de tiamina. Este déficit se asocia frecuentemente a pacientes con un consumo crónico y excesivo de alcohol, pero puede deberse a cualquier causa que produzca déficit de tiamina. El síndrome agudo se denomina encefalopatía de Wernicke (EW) y el síndrome de Korsakoff es la complicación crónica que ocurre como consecuencia de la EW.
Los síntomas de la encefalopatía de Wernicke incluyen la confusión, el delirio, agitación o el coma (encefalopatía), nistagmus, alteración de la mirada conjugada (disfunción oculomotora) y alteración de la marcha (ataxia), mientras que los síntomas del síndrome de Korsakoff incluyen la incapacidad para crear nuevos recuerdos (amnesia), perdida de memora, confabulación y alucinaciones.
Fisiopatología
La tiamina, o vitamina B1, es una vitamina hidrosoluble y cofactor indispensable de múltiples enzimas del metabolismo energético, principalmente de hidratos de carbono y aminoácidos de cadena ramificada. Nuestro organismo no produce tiamina y se ha de obtener de la dieta.
Las reservas corporales son de alrededor de 30-50 mg, y la vida media es de 10-20 días, por lo que los depósitos pueden agotarse entre 18 días a 6 semanas en el caso de dietas deficientes o desprovistas de tiamina. No se han descrito síndromes relacionados con el exceso de tiamina, ya que el riñón puede eliminar rápidamente el exceso.
Ante un descenso de tiamina, inicialmente se produce una disminución de la actividad de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, que al cabo de los días conlleva una menor utilización de glucosa y un estrés oxidativo secundario a disfunción celular endotelial; esto produce un edema citotóxico y vasogénico en los astrocitos y neuronas junto con una alteración de la barrera hematoencefálica. Más tarde se produce una fragmentación del ADN neuronal y acidosis láctica en los astrocitos y neuronas, lo que ocasiona necrosis y lesiones estructurales irreversibles en áreas específicas del cerebro.
Aunque todas las células del organismo pueden verse afectadas por el déficit de tiamina, el cerebro (encefalopatía) y el corazón (insuficiencia cardiaca alto gasto) son los principales órganos afectados, ya que tienen un mayor requerimiento energético. Esto justifica también que ciertas áreas del cerebro sean más susceptibles a presentar los cambios histopatológicos típicos.
Factores de riesgo
Aunque el consumo excesivo de alcohol es el factor de riesgo más frecuente, se han descrito múltiples enfermedades que implican un déficit de tiamina y, por tanto, que pueden desarrollar EW, ya sea por disminución en el aporte, malabsorción, aumento de los requerimientos metabólicos, utilización celular alterada o una pérdida de vitaminas hidrosolubles.
En el caso de los pacientes que presentan trastorno por uso de alcohol (TUA) o alcoholismo (término más impreciso pero que incluimos en esta revisión por ser de uso habitual) como factor de riesgo, suele producirse por un mecanismo multifactorial, en el que se asocian con frecuencia una dieta inadecuada, junto con una disminución de la absorción por alteraciones en el transportador de tiamina intestinal, una disminución del depósito hepático y una alteración de su utilización.
Todas las situaciones y enfermedades que conlleven una disminución de la ingesta, náuseas o vómitos persistentes o una nutrición desequilibrada o insuficiente pueden asociarse a EW. Este es el caso de los pacientes con anorexia nerviosa, con malnutrición o que reciben nutrición parenteral sin suplementación de tiamina, y de la hiperemesis gravídica. En los pacientes con alteraciones del tubo digestivo se puede producir una disminución de la absorción de tiamina, como ocurre en la enfermedad de Crohn, estenosis pilórica, úlcera péptica o diarrea crónica y en los pacientes con cirugía bariátrica, en los que además se puede unir con frecuencia una disminución de la ingesta de tiamina, náuseas y vómitos en el postoperatorio. Los pacientes en diálisis y hemodiálisis pueden perder de forma acelerada vitaminas hidrosolubles. Los pacientes con estados hipermetabólicos, enfermedades sistémicas graves o neoplasias con rápido crecimiento tumoral van a aumentar sus requerimientos de tiamina, por lo que pueden presentar un déficit con mayor facilidad. En el caso de los pacientes con cáncer además se añaden en ocasiones los efectos secundarios del tratamiento con quimioterapia, así como la pérdida de apetito, que hace que disminuya la ingesta. Se han descrito además variantes genéticas que pueden producir una alteración en la utilización de tiamina y de su absorción. En los últimos años el papel de la tiamina en enfermos críticos ha ganado relevancia, ya que es conocido que los pacientes con shock séptico, quemados graves, cirugía cardiaca e insuficiencia renal presentan niveles de tiamina bajos en sangre.
Manifestaciones clínicas
Tríada clásica de la enfermedad de Wernicke se caracteriza por encefalopatía, alteraciones oculares y trastornos de la marcha. Estos síntomas pueden aparecer de forma simultánea; sin embargo, es frecuente que la ataxia preceda a los otros síntomas días o semanas. Hasta el 19% de los pacientes no presentan ninguno de los síntomas de la tríada clásica al inicio de la sintomatología, aunque es frecuente que a lo largo de la evolución de la enfermedad aparezca alguno de ellos.
1. Encefalopatía. Hasta el 82% de los pacientes pueden tener alteraciones mentales, que suelen producirse por una afectación de los cuerpos mamilares y del tálamo. Se caracteriza por una marcada desorientación, indiferencia e inatención, con incapacidad para concentrarse, pérdida de memoria y dificultad para el aprendizaje. Algunos pacientes pueden presentar un cuadro confusional con agitación, alucinaciones y alteraciones del comportamiento que asemejan un cuadro psicótico; además, hay que tener en cuenta que en los pacientes con TUA o alcohólicos (entendiendo como «alcohólicos» aquellos pacientes que presentan consumo excesivo de alcohol) se puede asociar un síndrome de abstinencia. También es posible la disminución del nivel de conciencia como presentación de la enfermedad; es poco frecuente, pero en los pacientes no tratados puede progresar a estupor, coma e incluso la muerte.
2. Disfunción oculomotora. Ocurre en un tercio aproximadamente y aparece más frecuentemente asociado a otros síntomas. El nistagmo, la parálisis del recto lateral y la parálisis de la mirada conjugada indican lesiones de los núcleos oculomotores, abducens y vestibular. El nistagmo es el hallazgo más frecuente y es típicamente con la mirada horizontal y hacia ambos lados, aunque también puede aparecer un nistagmo vertical. La parálisis del recto lateral es casi siempre bilateral. Pueden aparecer alteraciones pupilares con poca respuesta a la luz y anisocoria. En casos avanzados puede presentarse una pérdida completa de movimientos oculares con pupilas mióticas y arreactivas. En algunos casos pueden aparecer alteraciones visuales bilaterales con papiledema y hemorragias retinianas.
3. Ataxia de la marcha. Ocurre aproximadamente en el 23% de los pacientes y suele deberse a la combinación de polineuropatía, afectación cerebelosa y disfunción vestibular. Puede incapacitar para la marcha o, con menor afectación, producir un aumento de la base de sustentación, junto con pasos pequeños y lentos. La afectación cerebelosa está generalmente restringida al vermis anterior y superior, y por lo tanto, la ataxia de las extremidades o la disartria son más raras. La disfunción vestibular parece ser la causa mayor de ataxia aguda en la EW. Estos hallazgos contrastan con las alteraciones objetivadas en la degeneración cerebelosa alcohólica, en la que la ataxia de extremidades es frecuente.
Aunque no hay una definición ni criterios diagnósticos establecidos, el síndrome de Korsakoff se caracteriza por una pérdida de la memoria reciente de forma crónica y persistente, pudiendo aparecer confabulación. Suele asociar desorientación temporoespacial y cambios del estado de ánimo. Debe realizarse diagnóstico diferencial con la demencia.
| Síntomas relacionados con la encefalopatía de Wernicke |
|---|
| Síntomas frecuentes al inicio del cuadro (tríada clásica) |
| Alteraciones oculares Alteraciones mentales Incoordinación de la marcha o ataxia |
| Otros síntomas menos frecuentes al inicio del cuadro |
| Estupor Hipotensión y taquicardia Hipotermia Alteraciones visuales bilaterales y papiledema Convulsiones Pérdida auditiva Alucinaciones y alteraciones del comportamiento |
| Síntomas tardíos |
| Hipertermia Hipertonía y espasticidad Discinesias coreicas Coma |
| Principales diferencias entre el delirium tremens y la encefalopatía de Wernicke | |
| DELIRIUM TREMENS | ENCEFALOPATIA WERNICKE |
| ▪ Delirio, alucinaciones ▪ Temblores ▪ Inestabilidad autonómica grave (hipertermia, taquicardia, hipertensión y diaforesis) | ▪ Encefalopatía ▪ Disfunción oculomotora (nistagmus, parálisis del recto lateral, parálisis de la mirada conjugada) ▪ Ataxia |
4. Otros síntomas
Además de la tríada clásica, pueden aparecer otros síntomas debidos al propio déficit de tiamina, relacionados con otros déficits nutricionales o secundarios a la disfunción vestibular. La pérdida de audición puede producirse por afectación talámica. El déficit de tiamina puede producir otras patologías, como el beriberi seco, que consiste en una neuropatía sensitivo-motora que afecta generalmente a las extremidades inferiores, con dolor y parestesias de predominio distal. En muchos pacientes sin síntomas de neuropatía se puede objetivar una disminución de la sensibilidad distal en la exploración física que puede asociarse al déficit de otras vitaminas. El beriberi húmedo o cardiaco (también llamado Shoshin beriberi) se manifiesta en forma de neuropatía e insuficiencia cardiaca con alto gasto cardiaco, mientras que en el beriberi intestinal es característico el dolor abdominal, los vómitos y la acidosis láctica. Los síntomas cardiovasculares como la taquicardia, la disnea o el aumento del gasto cardiaco son frecuentes, y pueden aparecer por alteraciones de las vías simpáticas o por la coexistencia de un beriberi cardiaco. Todas estas alteraciones suelen revertir con la administración de tiamina.
Diferencias clínicas entre alcohólicos y no alcohólicos
Los pacientes con consumo excesivo de alcohol presentan con más frecuencia signos cerebelosos o temblor con respecto a los pacientes no alcohólicos, siendo en este grupo más frecuentes los signos oculares. En cuanto a las comorbilidades asociadas, como es de esperar, la afectación hepática se encuentra con más frecuencia asociada a los pacientes alcohólicos. Los pacientes no alcohólicos tienen con mayor frecuencia alteraciones oculares y menos frecuentemente alteraciones cerebelosas; además, tienen con mayor frecuencia alteraciones mentales sin otros síntomas asociados, y el diagnóstico con frecuencia se realiza más tarde.
Diagnóstico
Criterios clínicos
Los estudios de laboratorio y de neuroimagen son de utilidad para apoyar el diagnóstico y para excluir otras causas, pero el diagnóstico es fundamentalmente clínico, por lo que es importante tener una alta sospecha clínica para no retrasar el inicio del tratamiento. El reconocimiento de la EW es sencillo cuando en un paciente alcohólico se presenta la tríada clásica; sin embargo, esto solo ocurre aproximadamente en un tercio de los casos, siendo más frecuente que solo aparezcan uno o dos signos de la tríada. La presencia de uno de los síntomas de la tríada clásica junto con un factor de riesgo tiene que poner en alerta la sospecha clínica, sin olvidar que la EW puede tener una presentación clínica muy variable, con otros síntomas neurológicos como la irritabilidad, convulsiones, parestesias, papiledema e incluso coma.
Ante la baja sensibilidad de la tríada clásica (23%), se han creado nuevos criterios para mejorar la identificación de los pacientes con EW, con los que se incrementaba la sensibilidad al 85%. Para realizar el diagnóstico clínico de EW es necesario cumplir al menos con dos de ellos. La Federación Europea de Sociedades de Neurología (European Federation of Neurological Societies [EFNS]) establece que el diagnóstico clínico en pacientes alcohólicos debe basarse en estos criterios, y aunque no fueron desarrollados para pacientes no alcohólicos, se establece que es razonable usar en este grupo estos mismos criterios.
Pruebas de laboratorio
No hay estudios de laboratorio que sean diagnósticos de EW. Aunque se puede medir la concentración de tiamina en sangre o la actividad de la transcetolasa eritrocitaria, estas pruebas no suelen estar disponibles para guiar la toma de decisiones, y la administración temprana de tiamina debe ser mucho más prioritaria que el diagnóstico de laboratorio. Esto se une a que la sensibilidad y la especificidad de estas pruebas en pacientes sintomáticos no están claras, ya que los niveles en sangre pueden no reflejar los niveles en el cerebro. Con todo ello, un resultado normal en sangre no excluye la posibilidad de EW. No obstante, es importante realizar pruebas de laboratorio para descartar otras alteraciones metabólicas y también la presencia de tóxicos que puedan producir síntomas similares. Además, es importante detectar alteraciones iónicas que suelen acompañar a los pacientes con consumo crónico de alcohol como son la hipopotasemia, hipomagnesemia y la hipofosfatemia.
Pruebas de imagen
Las pruebas de imagen, tanto la tomografía computarizada (TC) como la resonancia magnética (RM), son útiles para apoyar el diagnóstico clínico y para el diagnóstico diferencial, aunque es importante tener en cuenta que la normalidad de estas no excluye el diagnóstico.
La sensibilidad de la TC para detectar EW es baja, siendo la RMN la prueba complementaria más útil para confirmar el diagnóstico, con una sensibilidad del 53%, una especificidad del 93%, y un valor predictivo positivo del 89%. Además, es útil en el seguimiento de estos pacientes, ya que las lesiones de la RM, que aparecen en fases precoces, pueden desaparecer a las 48 h tras la administración de tiamina.
Las lesiones que pueden verse en la RM son muy heterogéneas, debido al grado de afectación de la enfermedad y al tiempo de evolución de esta. Las lesiones típicamente van a afectar de forma simétrica, con un aumento de señal (hiperintensidad) en T2 y FLAIR y una disminución de la señal en T1 junto con alteraciones de la difusión. Los lugares de localización de las lesiones típicas son el tálamo, los cuerpos mamilares, la lámina cuadrigémina y el área periacueductal. El edema citotóxico reversible se considera el hallazgo más característico de EW, apareciendo este en las fases precoces de la enfermedad. Las lesiones consideradas atípicas se localizan en el cerebelo (la más frecuente), en la vermis, en los núcleos craneales y en la corteza cerebral.
 | RM craneal del paciente con encefalopatía de Wernicke. A y B. Hiperintensidades en T2, FLAIR y difusión en la región medial de ambos cuerpos talámicos. C y D. Sustancia gris subependimaria tanto alrededor del tercer ventrículo como periacueductal. E. Vermix cerebeloso. |
La atrofia de los tubérculos mamilares es una alteración descrita clásicamente en los pacientes con Korsakoff. En estadios crónicos se puede ver una atrofia cerebral y alteraciones difusas de la señal en las áreas típicas y en la sustancia blanca. La presencia de lesiones en el núcleo caudado es un signo de gravedad que se observa con frecuencia en pacientes comatosos. La afectación cortical implica un daño irreversible y peor pronóstico, y las alteraciones de la señal en el núcleo talámico y en los cuerpos mamilares pueden ser un predictor de mala respuesta a la recuperación de las alteraciones de la memoria y las alteraciones mentales.
RM craneal del paciente con encefalopatía de Wernicke. A y B. Hiperintensidades en T2, FLAIR y difusión en la región medial de ambos cuerpos talámicos. C y D. Sustancia gris subependimaria tanto alrededor del tercer ventrículo como periacueductal. E. Vermix cerebeloso.
Tratamiento
Se basa en la administración precoz de tiamina. Esta debe administrarse en todos los pacientes con sospecha de EW (sin esperar a confirmar el diagnóstico), y debe valorarse su administración en aquellos pacientes que tienen factores de riesgo para tener un déficit de tiamina, ya que se trata de una emergencia médica en la que las consecuencias del retraso en el tratamiento son irreversibles. Además de los pacientes que presentan clínica característica de EW, dado que esta enfermedad puede tener una presentación clínica muy variable, se recomienda administrar tiamina a todos los pacientes con hipotermia, estupor o coma, taquicardia e hipotensión de origen desconocido, sobre todo si presentan factores de riesgo para EW, ya que el retraso en la administración puede producir daños neurológicos permanentes. Es también importante recordar que en los pacientes con factores de riesgo, como los afectos de TUA o malnutrición, incluso aunque no tengan clínica, deben recibir tiamina antes de la administración de glucosa, ya que la reposición de glucosa en pacientes aumenta la necesidad de tiamina, y estos pacientes pueden tener una baja reserva, lo que puede desencadenar la clínica neurológica.
La vía de administración debe ser parenteral, para asegurar una absorción adecuada (ya que en muchos casos la absorción intestinal se ve comprometida) y para garantizar unos niveles en sangre elevados que atraviesen la barrera hematoencefálica. Según la farmacocinética de la tiamina, que tiene una semivida de 96 min, para el tratamiento es mejor administrarla 2-3 veces/día que en una sola dosis.
La incidencia de reacciones adversas a la tiamina parenteral es relativamente baja comparada con otros fármacos usados de forma frecuente, con la aparición de shock anafiláctico en solo 4 casos por millón de administraciones intravenosas (i.v.) y 1 caso por cada 5 millones en caso de administración intramuscular (i.m.), lo que hace que el beneficio supere al riesgo, ya que las consecuencias de no iniciar el tratamiento de forma temprana pueden ser irreversibles. Para minimizar el riesgo se recomienda la infusión i.v. lenta en 30 min, o la vía i.m.
Las recomendaciones de la EFNS son administrar 200 mg (diluidos en 100 ml de suero fisiológico o glucosado al 5%, pasados en 30 min), 3 veces al día, y de forma preferente por vía i.v., manteniendo el tratamiento con estas dosis hasta la estabilización clínica o hasta que ya no se objetive una mejoría de los signos y síntomas, e intentando asegurar una ingesta adecuada tras la administración del tratamiento. Sin embargo, otros autores, fundamentalmente del Reino Unido, sugieren que la dosis adecuada sería de 500 mg i.v., 3 veces al día durante 2-3 días, pudiendo suspenderse posteriormente en los pacientes que no presentan mejoría, y manteniéndolo a dosis de 250 mg diarios durante 3-5 días más, o hasta que cese la mejoría clínica, continuando posteriormente con tiamina oral durante varios meses. Esta discrepancia, puede deberse también a que la formulación i.v. disponible en el Reino Unido es, precisamente, de 500 mg.
La administración de tiamina a dosis bajas por vía oral o el retraso en su inicio pueden hacer que las alteraciones bioquímicas producidas desemboquen en daños estructurales cerebrales irreversibles. Esta recomendación es la misma en pacientes con y sin consumo de alcohol previo, aunque existen datos que sugieren que estos pueden requerir dosis más bajas de tiamina que los primeros. Además de la tiamina, es importante valorar la coexistencia de otros déficits vitamínicos y alteraciones iónicas que se pueden asociar con frecuencia en estos pacientes. En los casos en los que se asocia un déficit de magnesio, cofactor necesario en el metabolismo de la tiamina, es fundamental reponer sus niveles. También hay que iniciar una dieta equilibrada, ya que suelen tener un catabolismo aumentado y una capacidad de almacenamiento de la tiamina reducida, por lo que las dosis altas pueden no ser suficientes para aumentar los depósitos, a menos que se normalice la alimentación.
Profilaxis
Las guías EFNS recomiendan administrar 200 mg de tiamina i.v. diarios (previo a la infusión de soluciones con glucosa) en todos los pacientes con factores de riesgo, durante 3-5 días. Los pacientes sometidos a cirugía bariátrica se podrían beneficiar de una profilaxis con tiamina, ya que su capacidad de absorción puede estar disminuida. Sin embargo, en estas situaciones no hay evidencia de esta afirmación, ni tampoco de la dosis que se debe administrar.
La suplementación de tiamina en los alimentos puede prevenir el desarrollo de EW, aunque no hay estudios aleatorizados que lo confirmen. Tampoco hay evidencia para la suplementación de tiamina en bebidas alcohólicas, como sugieren algunos autores, ya que en pacientes alcohólicos la absorción y la utilización de la tiamina están alteradas.
Pronóstico
La mortalidad hospitalaria se encuentra entre el 5,3% y el 17%, y hasta el 85% de los pacientes pueden presentar alteraciones crónicas irreversibles, como el síndrome de Korsakoff. La administración de tiamina mejora la clínica, sobre todo si se administra de forma temprana, aunque es frecuente la persistencia de déficits residuales. Las alteraciones en la RM mejoran con el tratamiento, coincidiendo con la mejoría clínica.
Tras la administración de tiamina, lo primero que mejora son las alteraciones oculares, que suelen desaparecer a las horas o días, aunque puede permanecer un nistagmo horizontal residual hasta en el 60% de los pacientes. Tras varios días de tratamiento suele mejorar la ataxia, aunque en más de la mitad de los casos de forma incompleta. Las alteraciones mentales suelen mejorar tras 2-3 semanas de tratamiento, aunque solo en un 20% se produce una mejoría completa, siendo lo más frecuente que permanezcan déficits neurológicos residuales.