Terlipresina: nuevas recomendaciones de uso en el síndrome hepatorrenal tipo 1 para evitar riesgos graves

INTRODUCCION

Tras la revisión de la información disponible sobre los beneficios y los riesgos de la terlipresina en el tratamiento del síndrome hepatorrenal agudo tipo 1, se ha concluido que la frecuencia de aparición de insuficiencia respiratoria grave es superior a la descrita hasta ahora en la ficha técnica, y se identifica la sepsis/shock séptico como una posible reacción adversa¹.

ANALISIS DE LA EVIDENCIA

Tras conocerse los resultados del estudio CONFIRM², el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC por sus siglas en inglés), ha realizado una revisión de la evidencia científica disponible, en el tratamiento de síndrome hepatorrenal tipo 1, concluyendo que es necesario actualizar la información sobre los riesgos del medicamento y las recomendaciones de uso en esta entidad clínica.

CONFIRM es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para confirmar la eficacia y seguridad de terlipresina, administrada junto con albúmina, frente a placebo, en pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1. Un total de 199 pacientes fueron asignados al grupo de terlipresina y 101 al de placebo.

El estudio alcanzó su principal objetivo de eficacia, al demostrar una mayor proporción de pacientes con reversión verificada del síndrome hepatorrenal en el grupo tratado con terlipresina (32%) respecto al grupo tratado con placebo (17%) (p=0,006). Sin embargo, la mortalidad a los 90 días fue superior en los pacientes tratados con terlipresina (51%) respecto a placebo (45%). La mortalidad dentro de los 90 días debido a trastornos respiratorios fue del 11% en el grupo de la terlipresina y del 2% en placebo. Adicionalmente, 14 pacientes (7%) en el brazo de terlipresina sufrieron acontecimientos adversos graves relacionados con sepsis/shock séptico, 8 de los cuales fallecieron. En el grupo de placebo no se observó ningún caso de sepsis/shock séptico. Esta reacción adversa no se había identificado previamente y se desconoce el mecanismo que pudiera provocarla.

Los datos muestran una disminución de la eficacia y un aumento de la mortalidad y del riesgo de acontecimientos adversos graves cuando la terlipresina se administra a pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1 e insuficiencia renal muy avanzada (creatinina sérica inicial ≥ 442 µmol/l (5,0 mg /dl)) y a pacientes con insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF por sus siglas en inglés) grado 3.

El PRAC también ha considerado los datos de un ensayo abierto, controlado y aleatorizado⁵, que sugieren que la administración de terlipresina en infusión intravenosa continua se asocia con una tasa menor de eventos adversos graves en comparación con la inyección en bolo intravenoso. La diferencia en la tasa de respuesta entre las dos formas de administración no fue estadísticamente significativa.

INDICACIONES

INDICACIONES DEL USO DE LA TERLIPRESINA*
1. Tratamiento de urgencia en la hemorragia digestiva por rotura de varices esofagogástricas en espera de la aplicación de un tratamiento específico.
2. Tratamiento de urgencia del síndrome hepatorrenal de tipo I, definido según el criterio del CIA (Club Internacional de Acitis) (2009)
* Agencia Española del Medicamento (AEM) y Agencia Europea del Medicamento (EMEA)

MECANISMO DE ACCION

La terlipresina disminuye la presión portal en los enfermos con hipertensión portal a consecuencia de una vasoconstricción en el territorio esplácnico. Esto ocasiona una marcada reducción del flujo sanguíneo y la presión portal, así como un descenso del flujo sanguíneo de las colaterales gastroesofágicas y de la presión de las varices esofágicas. También es posible que terlipresina desempeñe un papel de compresión sobre el sistema de varices de la pared esofágica mediante la contracción de las fibras musculares del esófago.

El efecto terapéutico de terlipresina en la reversión del síndrome hepatorenal parece está mediado por la vasoconstricción esplácnica, que aumenta el volumen plasmático circulante y la perfusión renal en estos pacientes.

RECOMENDACIONES

Evitar pacientes con insuficiencia renal muy avanzada y en pacientes con insuficiencia hepática aguda sobre crónica, debido a la reducción de la eficacia y al aumento de la mortalidad y de eventos adversos graves, a menos que se considere que el beneficio supera a los riesgos.

Antes de administrar la primera dosis de terlipresina, es preciso estabilizar a los pacientes que presenten dificultades respiratorias de nueva aparición o empeoramiento de una enfermedad respiratoria existente y vigilarlos estrechamente durante el tratamiento.

Si el paciente desarrolla síntomas respiratorios, se recomienda valorar la reducción de la dosis de albúmina humana. Si los síntomas son graves o no se resuelven, se debe suspender el tratamiento con terlipresina.

La administración de terlipresina en infusión intravenosa continua podría disminuir la aparición de eventos adversos graves en comparación con la administración en bolo intravenoso.

Ancianos: Terlipresina está contraindicada en pacientes mayores de 70 años.

Insuficiencia renal: Terlipresina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

DOSIS

● Hemorragia digestiva de varices esofágicas: Se recomienda una inyección intravenosa por bolus cada 4 horas ajustando la dosis por peso del paciente:

Peso < 50 k: 1 mg
Peso entre 50 y 70 kg: 1,5 mg
Peso > 70kg: 2 mg

● Síndrome hepatorrenal tipo 1: Se recomienda iniciar el tratamiento con 1 mg de terlipresina cada 6 horas durante al menos 2 días. Si tras 3 días de tratamiento la disminución de creatinina sérica es menor de un 30% con respecto al valor basal, deberá valorarse el hecho de doblar la dosis a 2 mg cada 6 horas.

DURACION DEL TRATAMIENTO

El tratamiento con terlipresina deberá interrumpirse si no hay respuesta al tratamiento (definida como la disminución de la creatinina sérica en menos de un 30% al día 7 con respecto al valor basal) o en pacientes con respuesta completa (valores de creatinina sérica por debajo de 1,5 mg/dl durante al menos dos días consecutivos).

En los pacientes con respuesta incompleta (disminución de la creatinina sérica en al menos un 30% con respecto al valor basal, pero sin alcanzar un valor por debajo de 1,5 mg/dl al día 7), el tratamiento con terlipresina podrá mantenerse hasta un máximo de 14 días.

La duración habitual del tratamiento del síndrome hepatorrenal es de 7 días, y la duración máxima recomendada es de 14 días.

PROTOCOLO DE APLICACIÓN CLINICA

PROTOCOLO DE APLICACIÓN CLINICA
Hipovolemia
Shock
Insuficiencia renal, y uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos
Enfermedad cardiovascular grave
Insuficiencia respiratoria grave

DIAGNÓSTICO DE SINDROME HEPATORENAL TIPO 1 Incremento de la Cr ≥ 100% respecto a la basal, con valores >2,5 mg/dl en menos de 2 semanas
Criterios diagnósticos mayores del síndrome hepatorrenal (todos presentes)
● Cirrosis con ascitis ● Creatinina>1,5 mg/dl ó ClCr<40 ml/min en orina de 24 horas ● Ausencia de shock ● Ausencia de hipovolemia definida como la falta de mejoría de la función renal (disminución a Cr<1,5 mg/dl) tras la retirada de los diuréticos y la expansión de volumen con albúmina en dosis de 1g/Kg (máximo 100 g) a las 48 horas ● Ausencia de tratamiento nefrotóxico ● Ausencia de nefropatía orgánica como una proteinuria <500 mg/día, una microhematuria <50 hematíes/campo y una ecografía renal normal.
Criterios adicionales (no necesarios para el diagnóstico)
● Diuresis diaria <500 ml ● Sodio en orina <10 mEq/l ● Osmolalidad urinaria > que la osmolalidad plasmática ● Sedimento en orina: menos de 50 hematies por campo ● Concentración plasmática de sodio<130 mEq/l

POSOLOGÍA
Dosis de terlipresina 0,5-1 mg/4-6 horas IV directa (reconstituida estable 12 horas en nevera).
– Si en el día 3 no se reduce la Cr al menos un 25% respecto a la basal, incrementar la dosis a 2 mg/4-6 horas. – Dosis máxima 12 mg – Antes de iniciar tratamiento suspender diuréticos – Administrar hasta 7 días si hay respuesta. – Duración máxima de tratamiento 14 días. – Administrar con albúmina a dosis de 1g/kg el primer día y 20-40 g el segundo día y sucesivos

CRITERIOS DE RESPUESTA
Cr sérica <1,5 mg/dl dos días consecutivos
* Si en el día 3 la bilirrubina sérica es <10 mg/dl y se produce un incremento de la tensión arterial > 5 mmHg, mayor probabilidad de respuesta.