ENCEFALITIS AUTOINMUNE

Luis A. Pallás Beneyto. MD, PhD.
Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Lluís Alcanyís
Xàtiva (Valencia). España

La encefalitis es una enfermedad inflamatoria del cerebro con diversas etiologías. Existen varios tipos de encefalitis inmunomediada o encefalitis autoinmune y aquellas asociadas con anticuerpos contra proteínas neuronales intracelulares.

Aunque ambas categorías de encefalitis autoinmune pueden presentarse como manifestaciones paraneoplásicas de una neoplasia subyacente, la frecuencia de asociación con el cáncer varía según los autoanticuerpos que se dirigen contra proteínas neuronales intracelulares (proteínas onconeuronales). Se estima que más del 70 % de los casos se presentan con una asociación con el cáncer.

No obstante, muchas encefalitis autoinmunes asociadas con anticuerpos contra proteínas de la superficie celular neuronal pueden ocurrir en presencia o ausencia de cáncer, y unas pocas encefalitis asociadas con anticuerpos contra proteínas neuronales intracelulares rara vez o casi nunca ocurren con cáncer.

Estos síndromes se presentan en pacientes de todas las edades, algunos con una distribución etaria preferencial, y pueden o no estar asociados con el cáncer.

1. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA

La encefalitis por anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) es un trastorno que suele afectar a adultos jóvenes y niños, con predominio femenino en adultos jóvenes y un predominio femenino menos marcado en niños y pacientes mayores de 45 años.

● Manifestaciones clínicas

El trastorno se asocia con un conjunto predecible de síntomas que se combinan para formar un síndrome característico. Muchos pacientes presentan cefalea prodrómica, fiebre o un proceso similar a un virus, seguido en unos días por una progresión en múltiples etapas de síntomas que incluyen:

– Manifestaciones psiquiátricas prominentes (ansiedad, agitación, comportamiento extraño, alucinaciones, delirios, pensamiento desorganizado, psicosis). En casos muy raros, la enfermedad puede ser monosintomática (p. ej., manifestarse como psicosis aislada) o los síntomas psiquiátricos pueden ser la única manifestación de una recurrencia.

– Trastornos del sueño, incluida la reducción del sueño al inicio de la enfermedad y la hipersomnia durante la recuperación.

– Déficits de memoria.

– Convulsiones.

– Disminución del nivel de conciencia, somnolencia y estupor con rasgos catatónicos.

– Discinesias frecuentes: orofaciales, movimientos coreoatetósicos, distonías, rigidez, posturas opistotónicas.

– Inestabilidad autonómica: hipertermia, fluctuaciones de la presión arterial, taquicardia, bradicardia, pausas cardíacas y, en ocasiones, hipoventilación que requiere ventilación mecánica.

– Disfunción del lenguaje: disminución de la producción lingüística, mutismo, ecolalia.

Este trastorno debe sospecharse en adultos que presenten los síntomas clínicos mencionados anteriormente, acompañados de:

– Pleocitosis linfocítica o bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (aunque los parámetros básicos del LCR pueden ser normales inicialmente).

– Electroencefalografía (EEG) con actividad epiléptica infrecuente, pero actividad lenta y desorganizada frecuente que no se correlaciona con la mayoría de los movimientos anormales.

– Imágenes por resonancia magnética cerebral (RMN) que a menudo son normales o muestran una recuperación transitoria de la inversión atenuada por fluidos (FLAIR) o anomalías que realzan el contraste en las regiones corticales (cerebro, cerebelo) o subcorticales (hipocampo, ganglios basales, sustancia blanca).

● Diagnóstico

Se ha propuesto un conjunto de criterios basados ​​en el examen clínico y pruebas diagnósticas comúnmente disponibles (p. ej., resonancia magnética, electroencefalograma y estudios rutinarios de LCR) para respaldar el diagnóstico de probable encefalitis anti-NMDA. Los pacientes que cumplen estos criterios deben iniciar el tratamiento. El enfoque diagnóstico y terapéutico puede reevaluarse cuando se disponga de los resultados de las pruebas de anticuerpos. Una advertencia crítica para el uso de estos criterios es que no son aplicables a pacientes en las etapas muy tempranas de la enfermedad, cuando pueden presentar pocos síntomas o un síntoma aislado (p. ej., solo convulsiones), ya que el diagnóstico diferencial es demasiado amplio.

NMDA: N-metil-D-aspartato; EEG: electroencefalograma; LCR: líquido cefalorraquídeo; IgG: inmunoglobulina G.* Los pacientes con antecedentes de encefalitis por virus del herpes simple en las semanas previas podrían presentar síntomas neurológicos inmunitarios recurrentes (encefalitis pos-virus del herpes simple). En presencia de un teratoma sistémico, el diagnóstico se puede realizar en función de tres grupos de síntomas. Δ Las pruebas de anticuerpos deben incluir análisis de LCR. Si solo se dispone de suero, se deben incluir pruebas confirmatorias (p. ej., neuronas vivas o inmunohistoquímica tisular), además del análisis celular.

El diagnóstico de encefalitis anti-receptor NMDA se confirma mediante la detección de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) contra la subunidad GluN1 (también conocida como NR1) del receptor NMDA. Los estudios iniciales de anticuerpos se deben realizar en el LCR, ya que los anticuerpos en el LCR siempre están presentes en el momento de la presentación, pues la mayoría de los pacientes tienen síntesis intratecal de anticuerpos. Pueden ocurrir resultados falsos positivos y falsos negativos cuando se prueba solo el suero. Los anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) e inmunoglobulina A (IgA) contra el receptor NMDA, que se han descrito en algunos pacientes con esquizofrenia crónica y muchos otros trastornos neurológicos o psiquiátricos crónicos, son inespecíficos y no tienen valor adicional en el diagnóstico de la encefalitis por receptor NMDA.

Después del tratamiento o en etapas avanzadas de la enfermedad, los anticuerpos en el LCR suelen permanecer elevados si no hay mejoría clínica, mientras que los anticuerpos séricos pueden disminuir sustancialmente con los tratamientos. El título de anticuerpos en el LCR parece correlacionarse más estrechamente con el resultado clínico que los títulos séricos.

● Diagnóstico diferencial  

El diagnóstico diferencial incluye trastornos psiquiátricos primarios (psicosis aguda o esquizofrenia), catatonia maligna, síndrome neuroléptico maligno, encefalitis viral y encefalitis letárgica, entre otros. Se han notificado varios casos de encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA en pacientes con infección actual o reciente por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), aunque el vínculo patogénico entre ambas enfermedades no está claro.

Asociación con teratoma ovárico y otros tumores 

La detección de un teratoma ovárico depende de la edad; aproximadamente el 45% de las pacientes mayores de 18 años tienen teratomas ováricos uni o bilaterales, mientras que menos del 9% de las mujeres menores de 14 años tienen un teratoma. Los teratomas ováricos a menudo se revelan mediante resonancia magnética y tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis, junto con ecografía abdominal o transvaginal.

En varones, la detección de un tumor es poco frecuente. Los casos con tumores asociados, además del teratoma ovárico, incluyen el tumor de células germinales testicular, el teratoma del mediastino, el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), el linfoma de Hodgkin, y el neuroblastoma.

La frecuencia de tumores subyacentes en pacientes mayores (>45 años) es baja y, cuando se presentan, los tumores son con mayor frecuencia carcinomas en lugar de teratomas. Se ha descrito encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA en algunos pacientes con cáncer metastásico tratados con inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.

Asociación con encefalitis viral del herpes simple (HSVE).

Aunque se ha sospechado que las infecciones previas desempeñan un papel en el desencadenamiento de la encefalitis autoinmune, hasta la fecha esto solo se ha demostrado para la encefalitis viral del herpes simple (HSVE). Diversos estudios han demostrado que aproximadamente el 25% de los pacientes que son negativos al anticuerpo del receptor NMDA en suero y LCR en el momento de la infección por HSVE seroconvierten a anticuerpos positivos al receptor NMDA (o con menos frecuencia a otros anticuerpos neuronales) en el contexto de síntomas recurrentes no atribuibles a la recaída de HSVE. Una proporción menor desarrolla el receptor NMDA u otros anticuerpos en ausencia de síntomas clínicos. Además de los anticuerpos del receptor NMDA, se han informado anticuerpos contra el ácido gamma-aminobutírico A (GABA-A), el receptor de dopamina 2 y antígenos de superficie celular neuronal desconocidos en pacientes con encefalitis autoinmune después de HSVE.

Los síntomas de encefalitis anti-receptor NMDA en estos casos comienzan en una mediana de 4 a 6 semanas después de la infección viral inicial y pueden ocurrir en contigüidad con o después de la recuperación del HSVE. Los síntomas más frecuentes son el cambio de comportamiento (93%), disminución del nivel de conciencia (57%), coreoatetosis (47%), convulsiones (38%) y disautonomía (27%). El diagnóstico y el tratamiento oportunos con terapia inmunomoduladora mejoran los síntomas y los resultados a pesar de la persistencia de los déficits del HSVE, especialmente en niños mayores y adultos.

● Tratamiento inmunomodulador en la encefalitis autoinmune (contra receptor NMDA)

El tratamiento de la encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA consiste en terapia inmunomoduladora y resección tumoral, cuando corresponda. Sin tratamiento, puede producirse deterioro neurológico progresivo y la muerte, y el inicio precoz de la terapia inmunomoduladora se asocia con mejores resultados.

Los pacientes con encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA presentan riesgo de recaída. La recaída se presenta en un 15 a 24 % de los pacientes, a veces después de varios años. La recaída puede ocurrir en ausencia de tumor o asociada a un teratoma oculto o recurrente. Se ha relacionado que estas recaídas son más frecuentes entre quienes no recibieron terapia inmunomoduladora en la presentación inicial. La presentación en la adolescencia también se ha asociado con un mayor riesgo de recaída. Las recaídas suelen tratarse de forma similar al abordaje en pacientes recién diagnosticados, con un umbral más bajo para iniciar terapias de segunda línea en las primeras etapas de la recaída.

2. Encefalitis por anticuerpos anti-LGI1

Los pacientes con encefalitis por glioma inactivado 1 rico en leucina (LGI1) presentan alteraciones de la memoria, confusión y convulsiones. Los déficits cognitivos y de memoria pueden estar precedidos por convulsiones distónicas faciobraquiales breves que pueden confundirse con mioclonías o distonía y que, a menudo, responden mal al tratamiento con anticonvulsivos. Los pacientes pueden desarrollar hiponatremia y trastorno de conducta del sueño REM (sueño con movimientos oculares rápidos). Algunos pacientes presentan un deterioro cognitivo rápidamente progresivo sin signos de encefalitis en el LCR ni en la resonancia magnética.

● Fisiopatología  

Los anticuerpos asociados se dirigen a la proteína LGI1 (una proteína neuronal secretada que funciona como ligando para dos proteínas relacionadas con la epilepsia, ADAM22 y ADAM23). La unión de los anticuerpos a LGI1 altera la señalización presináptica y postsináptica de LGI1, lo que resulta en hiperexcitabilidad neuronal.

● Diagnóstico  

La resonancia magnética suele mostrar hallazgos típicos de encefalitis límbica (p. ej., hiperintensidad en T2/FLAIR del lóbulo temporal medial). El LCR puede mostrar pleocitosis, pero frecuentemente es normal o solo muestra bandas oligoclonales. Aproximadamente el 5 % de los casos se asocian a tumores; el tumor asociado más frecuente es el timoma. La asociación con otros tumores puede ser casual.

Imagen. RMN de cráneo. Escaso realce límbico.

3. Encefalitis asociada a anti-Caspr2

La encefalitis asociada a la proteína Caspr2 puede manifestarse como encefalitis límbica, como síndrome de Morvan (neuromiotonía, pérdida de memoria y confusión, alteraciones del sueño, inestabilidad autonómica) y en una pequeña cantidad de pacientes con neuromiotonía aislada.

El antígeno diana es Caspr2, que desempeña un papel en el mantenimiento de la función normal de los canales de potasio dependientes de voltaje (VGKC). Los autoanticuerpos Caspr2 inhiben las interacciones de adhesión celular entre Caspr2 y contactina-2, reducen los niveles de Caspr2 y proteínas relacionadas y causan deterioro reversible de la memoria.

Este trastorno afecta predominantemente a varones mayores, con una mediana de edad de 65 años, aunque se han descrito casos pediátricos raros en niños de tan solo dos años. La mayoría de los pacientes no presentan cáncer. Los pacientes con un tumor (generalmente un timoma) tienen mayor probabilidad de desarrollar el síndrome de Morvan que síntomas centrales o periféricos aislados.

Aunque el síndrome clínico es variado, casi el 80% de los pacientes desarrollan tres o más de los siguientes síntomas centrales: alteraciones cognitivas, síntomas cerebelosos, hiperexcitabilidad de los nervios periféricos, disfunción autonómica, insomnio, dolor neuropático y pérdida de peso. Las convulsiones ocurren en aproximadamente un tercio de los pacientes, principalmente convulsiones focales no motoras con alteración de la conciencia. Aproximadamente un tercio de los pacientes tienen uno o más trastornos del movimiento, que incluyen ataxia, mioclono y temblor.

La presentación y la evolución de la enfermedad son más lentas que las de otros síndromes de encefalitis autoinmune.

La mayoría de los pacientes responden a la terapia inmunomoduladora y aproximadamente el 25 % presenta recaídas.

4. Encefalitis por anticuerpos contra receptor de AMPA 

La encefalitis asociada con anticuerpos contra el receptor del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) afecta predominantemente a mujeres, con una edad media de inicio de 50 a 60 años.

Se identifica una neoplasia subyacente en aproximadamente dos tercios de los pacientes, más comúnmente pulmón, timo o mama. Se ha informado de una pleocitosis linfocítica en el LCR en el 50 a 90% de los pacientes (rango de 5 a 164 células). La RMN suele ser anormal, con anomalía de la señal FLAIR en los lóbulos temporales mediales.

Se estima que la mayoría de los pacientes (9 de 10 pacientes) responden al tratamiento de la neoplasia subyacente y/o terapia inmunomoduladora, pero se existe un riesgo aproximadamente del 40-50% de recaídas posteriores (en ausencia de recurrencia del tumor), asociandose con una respuesta incompleta al tratamiento y muerte por estado epiléptico en un paciente.

5. Encefalitis por anticuerpos contra receptor GABA-A 

Los pacientes con encefalitis causada por anticuerpos contra el receptor GABA-A desarrollan una encefalitis de progresión rápida con convulsiones refractarias, estado epiléptico y/o epilepsia parcial continua. En estos pacientes, el desarrollo de discinesias puede sugerir el diagnóstico de encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA.

El LCR suele mostrar pleocitosis linfocítica con aumento de la concentración de proteínas. A diferencia de otras causas de encefalitis autoinmune, en las que la RMN es normal o muestra anomalías limitadas al sistema límbico, la RMN en la encefalitis por anticuerpos contra el receptor GABA-A suele mostrar anomalías corticales/subcorticales multifocales y generalizadas en las señales FLAIR y T2.

Se asocia a tumores (principalmente timomas) en el 40 % de los pacientes, casi todos adultos; se han descrito casos aislados con otros tumores.

Los pacientes responden a la terapia inmunomoduladora, pero a menudo requieren coma inducido farmacológicamente para las convulsiones prolongadas.

(A, B) La resonancia magnética del paciente 7, obtenida el día 30 después del inicio de los síntomas, muestra anomalías extensas y confluentes de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) que afectan el lóbulo occipital izquierdo y las regiones frontal y temporal, bilateralmente, con restricción de la difusión moderada (no se muestra).

(C) La resonancia magnética del paciente 14, obtenida el día 45 tras el inicio de los síntomas, muestra múltiples anomalías corticales-subcorticales extensas en FLAIR que afectan a los lóbulos frontal, temporal y parietooccipital bilateralmente, sin restricción de la difusión, pero con un leve realce leptomeníngeo giriforme en el polo temporal derecho (no se muestra). Se realizó una biopsia en la región frontal derecha.

(D) La resonancia magnética de seguimiento obtenida 2,5 meses después (4 meses después del inicio de los síntomas) muestra una mejoría sustancial y la resolución de la mayoría de las anomalías.

6. Encefalitis por anticuerpos anti-receptor GABA-B 

La encefalitis debida a anticuerpos contra la subunidad B1 del receptor del ácido gamma-aminobutírico B (GABA-B) se ha descrito principalmente en adultos que presentan encefalitis límbica, aunque las presentaciones pueden variar e incluir encefalitis límbica con convulsiones, demencia de progresión rápida, estatus epiléptico, ataxia o síndrome de opsoclono-mioclono-ataxia (OMAS).

Aproximadamente el 50% de los casos son paraneoplásicos y casi siempre están asociados con cáncer de pulmón de células pequeñas. Los anticuerpos coexistentes contra el dominio de tetramerización del canal de potasio 16 (KCTD16) aumentan la probabilidad de una etiología paraneoplásica. La RMN muestra anomalías en las señales FLAIR y T2 compatibles con encefalitis límbica en aproximadamente la mitad de los pacientes, y más de la mitad de los pacientes tienen pleocitosis en el LCR o niveles elevados de proteínas.

La mayoría de los pacientes presentan una mejoría sustancial con el tratamiento (es decir, terapia inmunomoduladora y tratamiento tumoral cuando esté indicado). Sin embargo, el pronóstico depende de la presencia de un tumor.

7. Enfermedad anti-IgLON5 

Los pacientes con anticuerpos contra el locus 5 de la familia IgLON (IgLON5) (proteína de adhesión celular neuronal), presentan una enfermedad neurológica con características comunes de autoinmunidad y neurodegeneración. Si bien las parasomnias durante el sueño REM y no REM se destacaron en las primeras descripciones de casos, estudios posteriores han demostrado que, además de los problemas del sueño, suelen presentarse movimientos anormales y problemas de marcha y equilibrio.

La mediana de edad al inicio de los síntomas se relaciona sobre los 62 años (rango: 42 a 91 años). En la mayoría de los pacientes (aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes), los síntomas progresaron durante meses o años hasta el diagnóstico y aproximadamente el resto (cuarto restante) presentan una presentación fue más rápida, con progresión en semanas o meses.

Se han descrito cinco síndromes clínicos principales en el momento del diagnóstico: un trastorno del sueño con parasomnias REM y no REM y trastornos respiratorios del sueño; trastornos del movimiento, (en algunos casos se asemejan a la parálisis supranuclear progresiva); un síndrome bulbar (que incluye disartria, disfagia, parálisis de las cuerdas vocales (estridor) o insuficiencia respiratoria aguda), deterioro cognitivo con o sin corea; y manifestaciones neuromusculares con debilidad muscular, atrofia o fasciculaciones. Casi todos los pacientes acaban desarrollando movimientos anormales y problemas del sueño, como parasomnias, apnea del sueño, insomnio o somnolencia diurna excesiva.

La videopolisomnografía es esencial para definir el trastorno complejo del sueño e identificar sus características. ). Los estudios de LCR y de imagen tienden a ser normales, salvo por la presencia de anticuerpos anti-IgLON5 en LCR y suero. El pronóstico es malo, con pocos pacientes que responden a la terapia inmunomoduladora y una alta tasa de mortalidad. El inicio temprano de la terapia inmunomoduladora, antes de la aparición de síntomas avanzados, puede estar asociado con la estabilización de la enfermedad y mejores resultados.

8. Encefalitis anti-DPPX 

Los pacientes con anticuerpos contra la proteína similar a la dipeptidil peptidasa 6 (DPPX) desarrollan síntomas prodrómicos graves de pérdida de peso, diarrea u otros síntomas gastrointestinales seguidos en unos pocos meses (un promedio de cuatro meses) por el desarrollo de encefalitis con hiperexcitabilidad central como hiperreflexia, agitación, mioclono, temblor y convulsiones. Algunos pacientes tienen síntomas sugestivos de encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclono (PERM).

La mayoría de los pacientes tienen un curso prolongado, aunque se han informado presentaciones subagudas. Los tumores son raros y cuando ocurren, la mayoría son neoplasias de células B.

Otras características comunes incluyen pleocitosis linfocítica en el LCR, pero los estudios pueden ser normales; la RMN no suele ser específica. Los pacientes suelen obtener un beneficio inicial con la terapia inmunomoduladora, pero a menudo presentan recaídas al reducirse gradualmente la terapia.

9. Encefalopatía anti-GlYR 

Los anticuerpos contra la subunidad alfa-1 del receptor de glicina (GlyR) se han asociado con un síndrome de PERM, hiperekplexia adquirida y síndrome de la persona rígida en algunos pacientes sin anticuerpos de la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD). Se ha informado de algunos pacientes con encefalitis límbica u otra encefalitis sin características del tronco encefálico o la médula espinal. Se ha relacionado con tumores. La mayoría de los pacientes responden a la terapia inmunomoduladora. También se han informado anticuerpos contra el alfa-1 GlyR en el suero (y en títulos bajos) de algunos pacientes con convulsiones aisladas, neuritis óptica, esclerosis múltiple, OMAS y ataxia cerebelosa sin síndrome de la persona rígida o PERM.

10. Encefalitis anti-mGluR5 

Los anticuerpos contra el receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR 5) se han asociado con encefalitis, que a menudo incluye trastornos del movimiento, disfunción del sueño y convulsiones.

El espectro clínico incluye el predominio de las alteraciones neuropsiquiátricas (p. ej., cambios progresivos del estado de ánimo y la personalidad, amnesia anterógrada, desorientación), prosopagnosia, cefaleas, movimientos involuntarios y convulsiones. El LCR suele mostrar pleocitosis y, en aproximadamente la mitad de los casos, la RMN muestra anomalías FLAIR en regiones límbicas o extralímbicas.

El síndrome se asocia más comúnmente con el linfoma de Hodgkin (síndrome de Ofelia) o cáncer pulmón de células pequeñas (CPCP), pero también puede presentarse en ausencia de tumor.

El trastorno responde muy bien a la terapia inmunomoduladora y al tratamiento del tumor, pero puede presentar recaídas.

11. Encefalitis anti-mGluR1

Los pacientes con anticuerpos contra el mGluR1 desarrollan ataxia cerebelosa que permanece aislada en menos del 15% de los pacientes. En la mayoría de los casos, la ataxia se acompaña de cambios cognitivos, convulsiones o síntomas psiquiátricos. Todos pueden verse afectados, con un ligero predominio de varones y una edad media de 55 años.

El LCR presenta alteraciones en aproximadamente el 75 % de los pacientes, incluyendo pleocitosis, bandas oligoclonales o aumento del índice de IgG. La RMN es normal en la mayoría de los pacientes, pero puede mostrar hiperintensidades cerebelosas en T2 o, con menor frecuencia, realce leptomeníngeo. Con el tiempo, puede desarrollarse atrofia cerebelosa.

El trastorno no suele asociarse con cáncer; aunque se han reportado asociaciones con antecedentes de linfoma de Hodgkin u otras neoplasias hematológicas malignas, así como con un paciente con linfoma cutáneo de células T concurrente.

El trastorno puede mejorar con terapia inmunomoduladora precoz. Pueden presentarse recaídas, generalmente al suspender la terapia inmunomoduladora.

12. Encefalitis anti-neurexina-3 alfa

Se han descrito anticuerpos contra la neurexina-3 alfa en una serie de cinco pacientes que desarrollaron una encefalitis grave con un rápido deterioro de la conciencia, discinesias orofaciales e hipoventilación central que en algunos pacientes se parecía a la encefalitis anti-receptor NMDA; sin embargo, los anticuerpos contra el receptor NMDA estaban ausentes en todos los casos.

No se ha relacionado con tumores, si es frecuente la asociación con alteraciones de la autoinmunidad sistémica.

Los pacientes eran relativamente jóvenes (edad media de 44 años) y todos tenían síntomas prodrómicos antes del rápido deterioro. El LCR fue anormal en todos (pleocitosis, pudiendo asociar un índice de IgG elevado); la RMN suele ser normal en cuatro y menos frecuente mostrar anomalías FLAIR en los lóbulos temporales en uno.  

La terapia inmunomoduladora puede obtener una recuperación parcial. Un paciente falleció a causa de la enfermedad y el otro por sepsis. Cuatro de los pacientes tenían evidencia de autoinmunidad sistémica, pero ninguno tenía antecedentes de cáncer. Queda por describir un espectro clínico más completo de este síndrome.

13. Encefalitis por anticuerpos contra GFAP

Los anticuerpos contra la proteína ácida fibrilar glial (GFAP, una proteína intracelular astrocítica) se han descrito como un marcador de meningoencefalitis o encefalitis autoinmune recurrente, con o sin mielitis.

Los pacientes presentan una amplia gama de síntomas clínicos que incluyen cefalea, edema de disco óptico y papilitis óptica, encefalopatía, mielopatía, temblor, disfunción autonómica y trastornos psiquiátricos.

Aproximadamente un tercio de los pacientes presenta un tumor sistémico pasado o actual. El LCR a menudo mostraba una pleocitosis leucocítica. Se han descrito diversas características en la resonancia magnética, incluidas anomalías difusas en T2 en la sustancia blanca periventricular, realce leptomeníngeo o perivascular (a veces con distribución radial) e hiperintensidad longitudinalmente extensa en T2 en la médula espinal.

La mayoría de los pacientes responden a los glucocorticoides. Los trastornos neurológicos asociados a los anticuerpos GFAP también pueden ocurrir como eventos adversos de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.

14. Encefalitis anti-mGluR2

Se han asociado los anticuerpos contra mGluR2 en dos pacientes con ataxia cerebelosa paraneoplásica.

15. Encefalitis anti-SEZ6L2

Los anticuerpos contra el homólogo 6 relacionado con convulsiones similar a 2 (SEZ6L2) se ha descrito en pacientes con ataxia cerebelosa subaguda con retinopatía. Ninguno de los pacientes reportados asociaba cáncer.

16. Encefalitis anti-GluK2

Se han descrito anticuerpos contra la subunidad 2 del receptor de glutamato kainato (GluK2) en pacientes con encefalitis y afectación cerebelosa prominente. La presentación clínica más frecuente fue cerebelitis o encefalitis de progresión rápida con ataxia cerebelosa, a menudo acompañada de alteraciones cognitivas y de la memoria, disminución del nivel de consciencia, mioclonías o trastornos del movimiento. Un paciente tenía antecedentes remotos de linfoma de Hodgkin. La inmunoterapia resultó en una mejoría en tres de los cuatro pacientes con seguimiento evaluable.

Estos síndromes son casi siempre paraneoplásicos y suelen presentarse en pacientes mayores. Los anticuerpos asociados se dirigen a las proteínas neuronales intracelulares, y los mecanismos patogénicos están mediados por linfocitos T citotóxicos que provocan una degeneración neuronal irreversible y una respuesta deficiente al tratamiento.

1. Encefalitis anti-Hu

Los síndromes paraneoplásicos anti-Hu suelen ser multifocales y resultan de la afectación de la sustancia gris cortical, los lóbulos temporales, el tronco encefálico, el cerebelo, los ganglios de la raíz dorsal o el sistema nervioso autónomo. En muchos pacientes, los síntomas comienzan y pueden limitarse a los ganglios de la raíz dorsal, lo que causa una neuropatía sensitiva subaguda. Otros pacientes con anticuerpos anti-Hu presentan una encefalitis más restringida al tronco encefálico o al sistema límbico.

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) se presenta en la mayoría de los pacientes con encefalitis anti-Hu. Algunos pacientes presentan otros tipos de cáncer; aproximadamente el 15 % de los pacientes no presenta cáncer.

El reconocimiento precoz de la encefalomielitis anti-Hu y el tratamiento antitumoral inmediato son importantes para estabilizar o, en ocasiones, mejorar los síntomas neurológicos. La terapia inmunomoduladora (p. ej., glucocorticoides, inmunoglobulina, intercambio de plasma terapéutico), ya sea administrada con tratamiento antitumoral o sola, también se ha asociado con estabilización en una proporción menor de pacientes. Se ha comunicado algún caso de mejoría con rituximab en pacientes con encefalomielitis paraneoplásica asociada con el anticuerpo anti-Hu.

La disfunción neurológica es una causa frecuente de muerte, en particular cuando hay disfunción del tronco encefálico y autonómica. Sin embargo, puede producirse una supervivencia prolongada asociada a la regresión del tumor.

2. Encefalitis asociada a Ma2

La encefalitis asociada a Ma2 (también llamada anti-Ta) suele asociarse con tumores testiculares de células germinales, principalmente seminomas. El antígeno Ma2 se expresa selectivamente en neuronas y en el tumor testicular. Ma2 comparte homología con Ma1, una proteína asociada con otros síndromes neurológicos paraneoplásicos, en particular la disfunción del tronco encefálico y cerebelosa.

La presentación clínica de la encefalitis asociada a anti-Ma2 puede manifestarse en forma de encefalopatía límbica aislada o combinada, diencefálica o del tronco encefálico. Las anomalías en la RMN suelen afectar a estas regiones cerebrales, y los cambios inflamatorios se presentaron típicamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Otras características neurológicas prominentes incluyeron somnolencia diurna excesiva y anomalías en los movimientos oculares, en particular paresia de la mirada vertical (principalmente hacia arriba) que en ocasiones evolucionó a oftalmoplejía externa total. Otros pacientes han presentado parkinsonismo atípico y síndrome hipocinético grave.

Los tumores de células germinales testiculares son las neoplasias asociadas más comunes, identificadas en 18 de 34 pacientes con cáncer en la serie descrita anteriormente. Puede ser necesaria una orquiectomía para revelar una neoplasia microscópica de células germinales testiculares. También se han descrito tumores de células germinales extragonadales en asociación con este síndrome.

La encefalitis asociada a anticuerpos anti-Ma2 responde mejor a la terapia oncológica e inmunomoduladora que otros tipos de encefalomielitis paraneoplásica.

3. Encefalitis anti-CRMP5

Los anticuerpos contra la proteína mediadora sensible a la colapsina 5 (CRMP5) se han asociado con la encefalitis paraneoplásica. Los síntomas corticales no suelen limitarse al sistema límbico; se han descrito síntomas distintivos como ataxia cerebelosa, corea, neuropatía óptica, neuropatías craneales y pérdida del olfato y el gusto. Otros síndromes paraneoplásicos asociados con estos anticuerpos incluyen la neuropatía sensoriomotora axonal, la uveítis y la neuritis óptica. Las neoplasias asociadas más comunes son el CPCP y el timoma. Se ha descrito mejoría con terapia anticancerígena y glucocorticoides.

4. Encefalitis anti-Ri

Se han encontrado anticuerpos anti-Ri en pacientes con síndrome de Opsoclono-Mioclono-Ataxia  (OMAS paraneoplásico). Estos anticuerpos también se han descrito en algunos pacientes con encefalitis paraneoplásica del tronco encefálico con trastornos del movimiento ocular, disfagia, ptosis, laringoespasmo o distonía mandibular. Si bien la mayoría de los pacientes no responden al tratamiento, al igual que con otros trastornos neurológicos paraneoplásicos, existen informes de respuestas al inicio temprano de la terapia inmunomoduladora y el tratamiento dirigido al tumor.

5. Encefalitis anti-KLHL11

Los anticuerpos contra la proteína 11 similar a Kelch (KLHL11) se han descrito en pacientes con encefalitis predominante del tronco encefálico/cerebelosa, a menudo con pérdida auditiva neurosensorial, y con frecuencia, pero no invariablemente, se asocian con tumores, más comúnmente teratoma benigno o un tumor testicular. Otros síntomas pueden incluir encefalitis límbica, mielitis, hipersomnia y convulsiones. Estos anticuerpos también se han descrito en pacientes con otros tipos de encefalitis autoinmune, incluyendo encefalitis anti-receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) y anti-Ma2. En estos pacientes, la presencia de anticuerpos KLHL11 no confiere características clínicas distintivas.

6. Encefalitis anti-anfifisina (Síndrome de persona rígida)

Este síndrome puede presentarse de forma aislada o como parte de una encefalomielitis. El síndrome de la persona rígida paraneoplásico se asocia con anticuerpos antianfifisina y, en raras ocasiones, con anticuerpos contra la isoforma de 65 kilodaltons de la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD65) o el receptor de glicina (GlyR), que se asocian con mayor frecuencia al síndrome no paraneoplásico

1. Encefalitis anti-GAD65

Los anticuerpos de alto título contra GAD65 pueden asociarse con tres síndromes distintos, a veces con síntomas superpuestos: síndrome de la persona rígida y variantes, ataxia cerebelosa y encefalitis con convulsiones del lóbulo temporal farmacorresistentes.

Los pacientes con síndromes neurológicos asociados a anticuerpos GAD65 siempre tienen anticuerpos GAD65 de alto título en LCR, y más del 80% tiene evidencia de síntesis de anticuerpos intratecales. Dado que se pueden encontrar títulos bajos de anticuerpos GAD65 en el suero de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, sujetos sanos y pacientes con una variedad de trastornos neurológicos no inmunológicos, la determinación de que un síndrome neurológico está asociado a anticuerpos GAD debe basarse en pruebas de anticuerpos en LCR y la determinación de la síntesis intratecal de anticuerpos GAD65. Hasta la fecha, no hay evidencia clara de que los anticuerpos GAD sean patógenos.

2. Encefalitis anti-AK5

Los anticuerpos contra la adenilato quinasa 5 (AK5) se describieron inicialmente en dos pacientes con el inicio subagudo de una encefalitis límbica grave refractaria al tratamiento, y se han encontrado pacientes adicionales. Los principales síntomas asociados son la amnesia episódica grave, depresión, anorexia y pérdida de peso.

La RMN puede mostrar anomalías bilaterales de la señal ponderada en T2 temporal medial en la mayoría de los pacientes, que evolucionaron a atrofia grave. AK5 es una proteína intracelular, y la patogénesis de la encefalitis anti-AK5 parece estar relacionada con la citotoxicidad mediada por células T que resulta en una pérdida neuronal extensa. La respuesta a la terapia inmunomoduladora es generalmente mala.

* Varones jóvenes: tumores testiculares y  positividad aislada de Ma2; pacientes mayores:  CPCP y positividad de ambos Ma1/2. AK5: adenilato quinasa 5; AMPAR: receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico; ANNA: anticuerpo nuclear antineuronal; AQP4: acuaporina 4; Caspr2: proteína 2 asociada a contactina; SNC: sistema nervioso central; CRMP5: proteína mediadora sensible a colapsina 5; DNER: receptor relacionado con el factor de crecimiento epidérmico tipo delta/notch; DPPX: proteína similar a la dipeptidil peptidasa; GABA _A R: receptor del ácido gamma-aminobutírico A; GABA _B R: receptor del ácido gamma-aminobutírico B; GFAP: proteína ácida fibrilar glial; GAD: descarboxilasa del ácido glutámico; GluK2: subunidad 2 del receptor de glutamato kainato; GlyR: receptor de glicina; KCTD16: que contiene el dominio de tetramerización del canal de potasio; KLHL11: proteína 11 similar a Kelch; LGI1: proteína 1 inactivada de glioma rica en leucina; LEMS: síndrome miasténico de Lambert-Eaton; MAP1B: proteína 1B asociada a microtúbulos; MG: miastenia gravis; mGluR1: receptor de glutamato metabotrópico 1; mGluR5: receptor de glutamato metabotrópico 5; MOG: glucoproteína de oligodendrocito de mielina; NMDAR: receptor de N-metil-D-aspartato; NSCLC: cáncer de pulmón de células no pequeñas; PCA: anticuerpo de células de Purkinje; PERM: encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclono; P/Q VGCC: canal de calcio dependiente de voltaje tipo P/Q; SCLC: cáncer de pulmón de células pequeñas; SEZ6L2: homólogo 2 relacionado con convulsiones 6; SOX1: factor de transcripción 1 de caja SRY. * Los anticuerpos contra mGluR2 no se enumeran porque hay un número insuficiente de casos para determinar el riesgo de asociación con el cáncer.

El diagnóstico de encefalitis autoinmune se establece mediante la detección de anticuerpos antineuronales específicos en pacientes con un síndrome clínico característico. Sin embargo, no todos los pacientes con encefalitis autoinmune presentan anticuerpos. En estos pacientes, la sospecha de una etiología autoinmune se basa en:

– Presentación aguda o subaguda.

– Características clínicas, que en algunos casos son muy sugestivas de un síndrome de encefalitis autoinmune específico.

– Historia clínica, incluidos los factores de riesgo de cáncer.

– Hallazgos radiológicos y de laboratorio de apoyo.

En todos los pacientes, es fundamental considerar etiologías alternativas para el síndrome de encefalitis, ya que las decisiones iniciales sobre el tratamiento a menudo se toman antes de que estén disponibles los resultados confirmatorios de las pruebas de anticuerpos, y las etiologías infecciosas en particular deben excluirse antes de embarcarse en terapias inmunomoduladoras.

El diagnóstico diferencial de la encefalitis autoinmune (incluida la paraneoplásica) incluye diversas causas alternativas de encefalitis y encefalopatía. Entre las categorías generales se incluyen infecciones, trastornos tóxicos y metabólicos, trastornos vasculares, trastornos neoplásicos, trastornos desmielinizantes e inflamatorios, enfermedades psiquiátricas, demencias neurodegenerativas y trastornos hereditarios o metabólicos poco frecuentes ( tabla 4 ).

Manifestaciones clínicas

Síndromes como la encefalitis por receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) presentan un patrón característico de síntomas fácilmente reconocibles. Por el contrario, otros síndromes, como la encefalitis límbica, pueden presentar inicialmente un amplio diagnóstico diferencial. Por ejemplo, se ha descrito que la enfermedad metastásica que afecta al cerebro o las leptomeninges, la encefalitis viral, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad cerebrovascular isquémica y hemorrágica, la enfermedad de Whipple, las enfermedades psiquiátricas, la encefalopatía tóxico-metabólica, la encefalopatía de Wernicke y la demencia degenerativa primaria causan un síndrome clínico para el cual se consideró el diagnóstico de encefalitis límbica autoinmune.

El diagnóstico diferencial en pacientes con encefalitis predominante del tronco encefálico también incluye ciertos trastornos adicionales con predilección por el tronco encefálico, como la esclerosis múltiple, el síndrome de Behçet, la infección por Listeria, el enterovirus y la infección por tuberculosis.

Algunas encefalitis autoinmunes presentan manifestaciones psiquiátricas tempranas y prominentes que se superponen con enfermedades psiquiátricas primarias y trastornos por consumo de sustancias. Un examen minucioso puede revelar déficits neurológicos sutiles en esta etapa, hallazgos que deberían llevar a considerar la posibilidad de una encefalitis autoinmune. La mayoría de los pacientes desarrollan características adicionales del síndrome en cuestión de días o semanas.

Exploraciones complementarias

Los pacientes con sospecha de encefalitis autoinmune, deben ser sometidos a estudios neuroimagen, EEG, punción lumbar y pruebas serológicas para buscar biomarcadores apropiados a fin de confirmar el diagnóstico y excluir etiologías alternativas.

● Neuroimagen. Una RMN es útil en este contexto clínico para descartar un evento cerebrovascular o enfermedad metastásica, entre otros. Los hallazgos característicos de la RMN en pacientes con encefalitis autoinmune incluyen hiperintensidades de señal en las imágenes FLAIR o ponderadas en T2 en las regiones cerebrales afectadas (p. ej., lóbulos temporales mediales o tronco encefálico); en ocasiones, también se ven afectadas las regiones subcorticales y el cerebelo. El realce de contraste es variable. Si bien los hallazgos de la RMN no son sensibles ni específicos para estos trastornos, en el contexto clínico apropiado pueden ser altamente indicativos de síndromes específicos (p. ej., FLAIR multifocal y anomalías de la señal T2 en la encefalitis por receptor de ácido gamma-aminobutírico A [GABA-A]).

● Electroencefalograma (EEG). En la mayoría de los casos, se debe realizar un EEG para descartar convulsiones no convulsivas. En pacientes con encefalitis autoinmune, las anomalías inespecíficas del EEG son frecuentes, incluyendo enlentecimiento focal o generalizado, actividad epileptiforme y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas (PLED). Menos de un tercio de los pacientes con encefalitis por receptor NMDA presentan un patrón EEG denominado «cepillo delta extremo», que se considera característico del trastorno.

● Punción lumbar. Se debe realizar un examen del líquido cefalorraquídeo (LCR), que debe incluir recuento celular, proteínas y concentraciones de glucosa; marcadores inflamatorios (índice de inmunoglobulina G [IgG], bandas oligoclonales); anticuerpos neuronales intracelulares o de superficie celular; estudios virales amplios, incluyendo la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus del herpes simple (VHS) 1/2 y el virus de la varicela zóster (VVZ), y cultivos bacterianos y fúngicos cuando corresponda.

Los pacientes con encefalitis autoinmune pueden presentar hallazgos normales o anormales en el LCR. Las anormalidades incluyen una elevación moderada de la proteína (<100 mg/dl), pleocitosis linfocítica leve a moderada, índice elevado de IgG y/o la presencia de bandas oligoclonales. Sin embargo, estos hallazgos son variables, y algunos síndromes, como la encefalitis por glioma inactivado 1 rico en leucina (LGI1), a menudo presentan estudios del LCR solo ligeramente anormales o normales. La ausencia de hallazgos inflamatorios en el LCR y la RMN puede ser particularmente común en adultos mayores.

● Evaluación oncológica. Si la paciente no tiene un diagnóstico de cáncer conocido, también debe realizarse una evaluación para detectar una neoplasia maligna oculta, ya que el síndrome suele proporcionar una pista sobre la ubicación del tumor. Por ejemplo, dado que el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) constituye la mayoría de las neoplasias subyacentes en pacientes mayores con encefalitis límbica, las imágenes de tórax y la tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) deben tener alta prioridad en pacientes con este síndrome, mientras que en mujeres jóvenes con encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA se debe realizar una investigación exhaustiva para detectar un teratoma ovárico.

CPCP: cáncer de pulmón de células pequeñas; TC: tomografía computarizada; FDG-PET: tomografía por emisión de positrones con 18-F fluorodesoxiglucosa; RMN: resonancia magnética; EE: ecografía.

● Pruebas de anticuerpos.  Las pruebas de anticuerpos para la encefalitis autoinmune siempre deben incluir inicialmente LCR y suero. No todos los biomarcadores están disponibles comercialmente, y algunos antígenos aún no se han caracterizado. Por lo tanto, un resultado negativo no descarta un trastorno autoinmune. En estos casos, se puede enviar una muestra de LCR y suero del paciente a un laboratorio de investigación para su análisis.

Cabe destacar que algunas formas de encefalitis cortical autoinmune se asocian con anticuerpos contra la glucoproteína de los oligodendrocitos de mielina (MOG); para estos anticuerpos, la muestra óptima es el suero. Los casos asociados con anticuerpos contra MOG que afectan predominantemente a la sustancia gris cortical pueden presentarse en adultos y niños.

Los principios generales a seguir al evaluar e interpretar las pruebas de anticuerpos neuronales en un paciente con síntomas que sugieren encefalitis autoinmune incluyen los siguientes:

– Prueba de anticuerpos en LCR y suero. No se recomienda realizar primero la prueba en suero y, si el resultado es negativo, la prueba en LCR, ya que retrasa el diagnóstico y puede dar lugar a resultados falsos positivos.

– Si la prueba de anticuerpos séricos es positiva, pero el LCR es negativo, considere que el resultado sérico podría ser un diagnóstico falso positivo. Contacte al laboratorio y solicite un nuevo análisis de las muestras.

– Si el cuadro clínico no concuerda con el anticuerpo identificado, este podría ser un resultado falso positivo, especialmente si solo se examinó el suero o si los anticuerpos solo se identificaron en el suero. En este caso, contacte con el laboratorio clínico para una nueva prueba o con un laboratorio de investigación para obtener orientación.

– Las decisiones clínicas deben basarse en la evaluación clínica, no en los títulos de anticuerpos. Si bien estos pueden correlacionarse con la evolución clínica, esta correlación es imperfecta y los títulos de anticuerpos suelen permanecer detectables incluso después de la recuperación.

Un enfoque clínico para el diagnóstico de encefalitis autoinmune ha sido desarrollado por paneles de expertos. Debido a que los resultados de las pruebas de autoanticuerpos y la respuesta a la terapia antitumoral e inmunomoduladora no están disponibles al inicio de la enfermedad, estos criterios se basan en la evaluación neurológica y las pruebas de neuroimagen convencionales y de LCR.

Los criterios de diagnóstico para la encefalitis límbica autoinmune definitiva requieren los cuatro siguientes:

1- Aparición subaguda (progresión rápida de <3 meses) de déficits de memoria de trabajo (pérdida de memoria a corto plazo), convulsiones o síntomas psiquiátricos que sugieren afectación del sistema límbico.

2- Anomalías cerebrales bilaterales en la resonancia magnética FLAIR ponderada en T2 altamente restringidas a los lóbulos temporales mediales.

3- Al menos uno de los siguientes:

– Pleocitosis del LCR (>5 glóbulos blancos por mm ³)

– EEG con actividad epiléptica o de ondas lentas que afecta los lóbulos temporales.

4- Exclusión razonable de causas alternativas.

Si no se cumple uno de los tres primeros criterios, el diagnóstico de encefalitis límbica definitiva solo puede realizarse mediante la detección de anticuerpos contra proteínas de superficie celular o onconeuronales.

Los criterios propuestos para una probable encefalitis autoinmune sin anticuerpos requieren lo siguiente:

– Progresión rápida (<3 meses) del déficit de memoria de trabajo (pérdida de memoria a corto plazo), estado mental alterado o síntomas psiquiátricos.

– Exclusión de síndromes bien definidos de encefalitis autoinmune (encefalitis límbica, encefalomielitis diseminada aguda, encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff, entre otras)

– Ausencia de autoanticuerpos bien caracterizados en suero y LCR,

– y al menos dos de los siguientes:

– Anormalidades en la resonancia magnética que sugieren encefalitis autoinmune

– Pleocitosis del LCR, bandas oligoclonales específicas del LCR o índice elevado de IgG del LCR

– Biopsia cerebral que muestra infiltrados inflamatorios y excluye otros trastornos (por ejemplo, vasculitis o tumor)

– Exclusión razonable de causas alternativas

1 – TERAPIA ANTITUMORAL

El tratamiento temprano y adecuado del tumor subyacente es fundamental en los síndromes neurológicos paraneoplásicos, ya que elimina el origen de la respuesta inmune aberrante.

● Tumor presente.

En muchos pacientes con encefalitis paraneoplásica, los síntomas neurológicos son resistentes a la terapia inmunomoduladora sola, especialmente cuando está presente un anticuerpo onconeuronal clásico. La atención multidisciplinaria es fundamental para identificar el tratamiento antitumoral más adecuado según el tipo de tumor, el estadio y las características del paciente.

Se ha descrito una mejoría o estabilización después del tratamiento tumoral en pacientes con encefalitis paraneoplásica o encefalomielitis, así como en aquellos con otros síndromes neurológicos paraneoplásicos, como el síndrome de opsoclono-mioclono-ataxia. Si bien los resultados son generalmente malos en la degeneración cerebelosa paraneoplásica (especialmente aquellos asociados con anticuerpos anti-Yo).

En pacientes con enfermedad metastásica, la cirugía de citorreducción o la radioterapia o quimioterapia paliativa pueden reducir el impulso inmunitario inadecuado, lo que resulta en una mejoría neurológica.

Cabe destacar que el estado funcional (p. ej., Estado funcional de Karnofsky [KPS] suele ser deficiente debido a los síntomas neurológicos paraneoplásicos, más que a los efectos directos del cáncer. Las puntuaciones bajas de KPS en este contexto no deben utilizarse para posponer o suspender el tratamiento oncológico agresivo hasta que mejoren los síntomas neurológicos. Por el contrario, especialmente en pacientes con anticuerpos onconeuronales clásicos, la terapia inmunomoduladora sin tratamiento tumoral concomitante rara vez es eficaz.

En el caso de pacientes con encefalitis por receptor anti-N-metil-D-aspartato (NMDA), la resección de un teratoma ovárico o testicular asociado es esencial para acelerar la remisión, en combinación con terapia inmunomoduladora. Es probable que se apliquen principios similares a otros síndromes mediados por anticuerpos con un tumor asociado, aunque los datos están limitados por su rareza.

● Tumor ausente en el cribado inicial.  

Se justifica repetir el cribado oncológico en pacientes con un síndrome paraneoplásico sin neoplasia maligna detectada en el momento de la presentación inicial.

En casos muy específicos, cuando la sospecha de origen paraneoplásico es muy alta y el curso clínico es grave, pero las pruebas de cribado son inespecíficas o poco reveladoras, se puede considerar la cirugía exploratoria. Los principales ejemplos son los siguientes:

– Hombres <50 años de edad con anticuerpos Ma2.

En varones menores de 50 años de edad, existe una asociación muy fuerte entre anticuerpos anti-Ma2 y tumores testiculares, más comúnmente tumores de células germinales. Esto ha llevado a algunos médicos a recomendar la orquiectomía «a ciegas» para tumor microscópico sospechoso en pacientes cuidadosamente seleccionados con anticuerpos Ma2 y un síndrome neurológico paraneoplásico en quienes no se encuentra ningún tumor después del cribado inicial.

– Mujeres con encefalitis por anticuerpos anti-receptor NMDA.  

En mujeres en edad reproductiva, la mitad de los casos de encefalitis por anticuerpos anti-receptor NMDA se asocian a un teratoma ovárico, que puede ser microscópico. Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente cualquier anomalía en las imágenes en estas pacientes. En aquellas con un cribado inicial negativo y extremadamente refractarias al tratamiento inmunomodulador, se deben repetir las imágenes pélvicas y abdominales para buscar anomalías sutiles que puedan indicar un teratoma pequeño o microscópico. En estos casos con posibles anomalías sutiles, se puede considerar una laparotomía exploratoria.

Por el contrario, la ooforectomía bilateral a ciegas a pesar de las imágenes pélvicas negativas para teratoma generalmente no es útil y solo debe considerarse en pacientes excepcionales con un cuadro clínico extremadamente grave y refractario y después de agotar todos los esfuerzos para identificar un ovario afectado. A menudo, las pacientes que continúan sintomáticas después de una ooforectomía unilateral y una terapia inmunomoduladora suficiente simplemente necesitan más tiempo para recuperarse.

Se han reportado varias pacientes con encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA y enfermedad refractaria a la terapia inmunomoduladora, quienes han tenido buenos resultados tras una ooforectomía empírica, a pesar de que las imágenes pélvicas se consideraron negativas. Sin embargo, la evolución natural y la respuesta tardía a las terapias inmunomoduladoras podrían haber distorsionado la respuesta aparente tras la ooforectomía. No obstante, se identificaron teratomas microscópicos en al menos algunas de estas pacientes, lo que sugirió una asociación paraneoplásica directa.

2 – TERAPIA INMUNOMODULADORA INICIAL

2.1 – Tumor ausente en el cribado inicial.  

Se justifica repetir el cribado oncológico en pacientes con un síndrome paraneoplásico sin neoplasia maligna detectada en el momento de la presentación inicial.

En casos muy específicos, cuando la sospecha de origen paraneoplásico es muy alta y el curso clínico es grave, pero las pruebas de cribado son inespecíficas o poco reveladoras, se puede considerar la cirugía exploratoria. Los principales ejemplos son los siguientes:

● Hombres <50 años de edad con anticuerpos Ma2.

En varones menores de 50 años de edad, existe una asociación muy fuerte entre anticuerpos anti-Ma2 y tumores testiculares, más comúnmente tumores de células germinales. Esto ha llevado a algunos médicos a recomendar la orquiectomía «a ciegas» para tumor microscópico sospechoso en pacientes cuidadosamente seleccionados con anticuerpos Ma2 y un síndrome neurológico paraneoplásico en quienes no se encuentra ningún tumor después del cribado inicial.

● Mujeres con encefalitis por anticuerpos anti-receptor NMDA. 

En mujeres en edad reproductiva, la mitad de los casos de encefalitis por anticuerpos anti-receptor NMDA se asocian a un teratoma ovárico, que puede ser microscópico. Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente cualquier anomalía en las imágenes en estas pacientes. En aquellas con un cribado inicial negativo y extremadamente refractarias al tratamiento inmunomodulador, se deben repetir las imágenes pélvicas y abdominales para buscar anomalías sutiles que puedan indicar un teratoma pequeño o microscópico. En estos casos con posibles anomalías sutiles, se puede considerar una laparotomía exploratoria.

Por el contrario, la ooforectomía bilateral a ciegas a pesar de las imágenes pélvicas negativas para teratoma generalmente no es útil y solo debe considerarse en pacientes excepcionales con un cuadro clínico extremadamente grave y refractario y después de agotar todos los esfuerzos para identificar un ovario afectado. A menudo, las pacientes que continúan sintomáticas después de una ooforectomía unilateral y una terapia inmunomoduladora suficiente simplemente necesitan más tiempo para recuperarse.

Se han reportado varias pacientes con encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA y enfermedad refractaria a la terapia inmunomoduladora, quienes han tenido buenos resultados tras una ooforectomía empírica, a pesar de que las imágenes pélvicas se consideraron negativas. Sin embargo, la evolución natural y la respuesta tardía a las terapias inmunomoduladoras podrían haber distorsionado la respuesta aparente tras la ooforectomía. No obstante, se identificaron teratomas microscópicos en al menos algunas de estas pacientes, lo que sugirió una asociación paraneoplásica directa.

2.2 – Momento oportuno en el inicio de la terapia inmunomoduladora.   

La terapia inmunomoduladora debe iniciarse lo antes posible. El retraso en el tratamiento es uno de los factores que se asocian con mayor consistencia a un pronóstico desfavorable tras la encefalitis autoinmune. Es innecesario y potencialmente perjudicial esperar los resultados del panel de anticuerpos neuronales antes de iniciar el tratamiento.

En pacientes que cumplen los criterios de encefalitis límbica autoinmune definitiva, ​​probable encefalitis por receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) o probable encefalitis por glioma inactivado 1 rico en leucina (LGI1), se puede iniciar terapia inmunomoduladora una vez descartadas las causas infecciosas con base en los resultados preliminares del líquido cefalorraquídeo (LCR).

El objetivo de la terapia inmunomoduladora aguda es lograr la máxima respuesta clínica mediante la supresión de la respuesta inmunitaria patógena. La respuesta debe evaluarse clínicamente mediante la anamnesis y la exploración neurológica a intervalos regulares según la agudeza clínica (p. ej., diariamente durante la terapia inmunomoduladora inicial, semanalmente si se administra rituximab, cada uno a tres meses durante la reducción gradual). Los pacientes con anomalías iniciales en las neuroimágenes deben repetirse las pruebas de imagen dentro de los tres primeros meses, aunque la mejoría radiológica puede ser posterior a la recuperación clínica. La mejoría en el electroencefalograma (EEG) también puede indicar una respuesta favorable a la terapia inmunomoduladora.

Una respuesta clínica adecuada a la terapia inmunomoduladora de primera línea no está definida formalmente y varía no solo en función del complejo sintomático, sino también del síndrome de anticuerpos. Algunos síntomas tardan más en mejorar que otros. Ejemplos de una respuesta clínica adecuada pueden incluir la mejora del estado mental, el cese del estado epiléptico o la disminución de la frecuencia de las convulsiones, la consecución de la estabilidad autonómica, la resolución de los movimientos hipercinéticos peligrosos o la resolución de la agitación y la psicosis.

Las pruebas seriadas de anticuerpos no suelen ser útiles para evaluar la respuesta. Si bien algunos laboratorios pueden cuantificar los niveles de anticuerpos, la carga de anticuerpos no se ha validado como indicador de la respuesta al tratamiento. Puede ser razonable repetir la determinación de los niveles de anticuerpos cuando un paciente haya alcanzado la remisión clínica, de modo que se disponga de una línea base para comparar si el paciente recae o empeora clínicamente. Los anticuerpos también pueden ser útiles para interpretar la importancia de los síntomas persistentes después del tratamiento inicial.

2.3 – Selección de la terapia inicial.  

En base a la experiencia clínica, series de casos y evidencia indirecta de otros trastornos autoinmunes, los glucocorticoides en dosis altas, la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y el intercambio plasmático terapéutico (TPE) se consideran terapias inmunomoduladoras de primera línea para la encefalitis autoinmune confirmada o sospechada, y el rituximab y la ciclofosfamida son las terapias de segunda línea más comunes.

A falta de ensayos aleatorizados, la selección de un régimen específico se basa en el mecanismo de la enfermedad y la gravedad clínica (algoritmo 1).

NMDAR: receptor de N-metil-D-aspartato; IVMP: metilprednisolona intravenosa; IVIG: inmunoglobulina intravenosa; TPE: intercambio plasmático terapéutico; LGI1: proteína inactivada de glioma rica en leucina 1; CASPR2: proteína asociada a contactina similar a 2.

* Entre los ejemplos de encefalitis mediadas por anticuerpos se incluyen las asociadas con anticuerpos contra antígenos de superficie celular neuronal, como anti-NMDAR, anti-LGI1 y anti-CASPR2. Entre los ejemplos de encefalitis mediadas por linfocitos T se incluyen los casos paraneoplásicos asociados con anticuerpos onconeuronales de alto riesgo.

La dosis de IVMP es para adultos. En niños, usar de 20 a 30 mg/kg una vez al día (máximo 1000 mg al día) durante 3 a 5 días.

Δ La elección entre IgIV y TPE es individualizada y puede variar según el centro. La IgIV suele preferirse por su mayor disponibilidad y por no requerir una vía central. La TPE es una alternativa a la IgIV cuando existen contraindicaciones relativas para esta última, como un alto riesgo tromboembólico o hiponatremia grave.

◊ Antes de cada paso de escalada, es importante revisar el diagnóstico y reconsiderar diagnósticos alternativos.

§ En casos graves, se puede iniciar ciclofosfamida al mismo tiempo que rituximab.

2.4 – Mecanismo mediado por anticuerpos.  

Para todos los pacientes con encefalitis autoinmune mediada por anticuerpos, conocida o sospechada, se sugiere el tratamiento inicial con glucocorticoides a dosis altas. Además, sugerimos el uso simultáneo de IgIV o TPE en pacientes con alguno de los siguientes factores de riesgo para un pronóstico más desfavorable:

1. Enfermedad grave (p. ej., insuficiencia respiratoria, disautonomía grave, estado epiléptico refractario).

• Encefalitis anti-receptor NMDA definitiva o probable.

La elección entre IgIV y TPE en combinación con esteroides es individualizada y puede variar según el centro. La IgIV suele preferirse por su mayor disponibilidad y por no requerir una vía central. La TPE es una alternativa a la IgIV cuando existen contraindicaciones relativas para esta, como un alto riesgo tromboembólico o hiponatremia grave.

En el caso de los pacientes seleccionados para recibir solo glucocorticoides y que no mejoran a los 14 días del inicio del tratamiento con esteroides o no toleran dosis altas de esteroides, se recomienda iniciar IgIV o TPE.

En el caso de los pacientes que recibieron inicialmente dosis altas de esteroides e IgIV/TPE de forma concurrente y no responden adecuadamente a los 14 días, sugerimos iniciar una terapia de segunda línea (p. ej., rituximab) en lugar de administrar una segunda ronda de la terapia de primera línea. Una minoría de expertos está a favor del uso inicial de rituximab en combinación con esteroides o IgIV/TPE, en lugar de una escalada gradual.

Si no se observa mejoría tras el rituximab (p. ej., cuatro semanas después de la primera dosis), iniciamos ciclofosfamida. En casos graves, se puede iniciar ciclofosfamida simultáneamente con el rituximab. En niños, tocilizumab puede ser un fármaco alternativo de tercera línea; en adultos, se prefiere la ciclofosfamida porque cuenta con mayor evidencia que respalda su uso que tocilizumab y otras terapias en investigación.

● Mecanismo mediado por células T 

Para la mayoría de los pacientes con un mecanismo mediado por células T conocido o sospechado, incluyendo aquellos con encefalitis asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), se recomiendan glucocorticoides en dosis altas como tratamiento de primera línea. No se recomienda IgIV ni TPE inicialmente en la mayoría de estos pacientes, siempre que se considere probable un mecanismo mediado por células T según indicios clínicos. Sin embargo, algunos expertos prefieren la terapia combinada en todos los pacientes con cuadros graves en los que aún no se ha confirmado un mecanismo mediante pruebas de anticuerpos, para abordar tanto los mecanismos mediados por anticuerpos como los mediados por células T.

En pacientes con mala respuesta a los glucocorticoides en dosis altas, se debe reevaluar la probabilidad de una patología mediada por células T o por anticuerpos, basándose en los resultados de pruebas adicionales. Si se confirma un síndrome de anticuerpos onconeuronales clásico, como tratamiento de segunda línea preferido es la ciclofosfamida. En pacientes con afectación grave, cuyos resultados de anticuerpos están pendientes, es razonable un ciclo de IgIV o TPE antes de considerar la ciclofosfamida. Si se identifica un anticuerpo contra un antígeno de superficie celular, como el receptor del ácido gamma-aminobutírico B (GABA-B) o el receptor del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), las terapias preferidas para la intensificación son la IgIV, el TPE y/o el rituximab.

● Asociada a inhibidores de puntos de control.  En el subgrupo de pacientes con encefalitis autoinmune asociada a ICI, se debe suspender la inmunoterapia oncológica. En aquellos con una respuesta inadecuada a los esteroides o con un síndrome particularmente grave al momento de la presentación, es razonable añadir IgIV o TPE, incluso si no se ha confirmado un mecanismo mediado por anticuerpos.

Se puede considerar el rituximab en casos refractarios o cuando se detecta un anticuerpo de superficie celular neuronal, como el anti-receptor NMDA. La ciclofosfamida se prefiere como terapia de segunda línea para casos asociados con anticuerpos onconeuronales de alto riesgo, como anti-Hu o anti-Ri.

La encefalitis suele considerarse un evento adverso inmunitario de moderado a grave (grado 3 o 4), que justifica la suspensión permanente del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI).

● Negativo para anticuerpos (desconocido).  

En pacientes con encefalitis autoinmune negativa para anticuerpos (es decir, sin anticuerpos neuronales detectados ni cáncer), utilizamos el mismo enfoque descrito anteriormente para la encefalitis mediada por anticuerpos. Si no hay respuesta al tratamiento escalonado, incluyendo rituximab, o si posteriormente se diagnostica un cáncer, se debe considerar el uso de ciclofosfamida.

3 – ADMINISTRACIÓN DE TERAPIAS ESPECÍFICAS

3.1 – Glucocorticoides.

Un régimen típico de esteroides en dosis altas utilizado para la encefalitis autoinmune conocida o sospechada en adultos es metilprednisolona intravenosa 1000 mg diarios durante 3 a 7 días. A menudo se utilizan ciclos más cortos (p. ej., 1000 mg diarios durante 1 a 3 días) para pulsos posteriores en el contexto de una reducción gradual prolongada. No existen datos que confirmen la superioridad de una pauta de dosificación o formulación sobre otra.

Se debe tener en cuenta que la psicosis por esteroides puede enmascarar la respuesta al tratamiento en pacientes con encefalitis y cuadros psiquiátricos. No se debe considerar que la psicosis sea una contraindicación para el uso de glucocorticoides en dosis altas con la monitorización y las medidas de soporte adecuadas; en algunos casos, la psicosis mejora drásticamente con esteroides. La diabetes o la hipertensión no controladas son contraindicaciones relativas para su uso.

3.2 – Inmunoglobulina intravenosa  

La dosificación de IgIV para la encefalitis autoinmune no está estandarizada. Un enfoque común consiste en administrar una dosis de 2 g/kg dividida en dos a cinco días. La dosis es la misma tanto si la IgIV se utiliza en combinación con glucocorticoides a dosis altas para cuadros graves como, con menos frecuencia, como monoterapia inicial en pacientes con contraindicación para los glucocorticoides (por ejemplo, encefalitis por anti-descarboxilasa del ácido glutámico [GAD65] con diabetes mellitus tipo 1 mal controlada concomitante.

El mayor riesgo de tromboembolia podría complicar el uso de IgIV en pacientes con encefalitis paraneoplásica, en quienes el riesgo tromboembólico ya está aumentado debido a un cáncer subyacente. La profilaxis mecánica y química intensiva contra la trombosis venosa profunda puede reducir este riesgo cuando el uso de IgIV es necesario en estos pacientes.

La aparición o el empeoramiento de la hiponatremia es un posible motivo de preocupación con la IgIV, especialmente en pacientes con encefalitis anti-LGI1 que pueden presentar hiponatremia. Sin embargo, esta complicación es poco frecuente.

La mayor parte de la evidencia que respalda el uso de IgIV proviene de estudios en pacientes con encefalitis autoinmune debido a anticuerpos específicos como anti-receptor NMDA o anti-LGI1, y el momento de administración varía.

3.3 – Recambio plasmático terapéutico (plasmaféresis terapéutica). 

La plasmaféresis puede proporcionar una rápida eliminación de anticuerpos patológicos en el contexto agudo. Un régimen común consiste en 5 a 10 sesiones en días alternos. En centros con vías de uso establecidas, el recambio plasmático es una alternativa razonable a la IgIV en combinación con glucocorticoides a dosis altas o como alternativa a estos en pacientes con contraindicaciones.

Las principales consideraciones de seguridad se relacionan con el aumento del riesgo de sangrado y complicaciones relacionadas con la vía, como tromboembolia e infección. La plasmaféresis también puede tener un efecto negativo en la presión arterial, lo cual puede ser problemático en pacientes con disautonomía. Además, es menos adecuada para pacientes agitados, niños o personas con trastornos del movimiento hipercinéticos mal controlados.

Estudios retrospectivos en encefalitis autoinmune anti-receptor NMDA y de causa mixta sugieren que la TPE combinada con glucocorticoides es superior a la monoterapia con glucocorticoides. Un metaanálisis de 2021 sobre regímenes terapéuticos en encefalitis anti-receptor NMDA también encontró que la TPE sola o combinada con glucocorticoides e IgIV se asoció con un mejor resultado funcional al año de la presentación.

3.4 – Rituximab

Las pautas de dosificación habituales de rituximab para la encefalitis autoinmune incluyen 375 mg/m² semanales durante cuatro semanas o dos dosis de 1000 mg administradas con dos semanas de diferencia. En estudios observacionales de encefalitis autoinmune anti-receptor NMDA y de tipo mixto, el uso de rituximab se ha asociado con resultados funcionales positivos en pacientes refractarios a agentes de primera línea.

3.5 – Ciclofosfamida

La ciclofosfamida se prefiere anecdóticamente en pacientes con presunta patología mediada por linfocitos T, incluyendo pacientes con encefalitis paraneoplásica confirmada o con alta sospecha (anticuerpos paraneoplásicos de alto riesgo contra antígenos intracelulares o cáncer compatible con el fenotipo clínico. También se utiliza como terapia de segunda o tercera línea en pacientes con patología mediada por anticuerpos confirmada o presunta que no responden adecuadamente a la terapia inmunomoduladora de primera línea.

La dosis habitual es de 600 a 750 mg/m² mensuales durante un promedio de seis meses. Otro régimen de dosificación basado en estudios de vasculitis relacionada con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) incluye tres cursos de inducción de 15 mg/kg (menos la posible reducción de la dosis por edad, recuento de leucocitos y función renal) cada 14 días, seguido de consolidación con 500 mg cada dos semanas o 1000 mg cada cuatro semanas durante dos a seis meses, dependiendo de la recuperación. Dado que la toxicidad de la ciclofosfamida está relacionada con su dosis acumulada, los médicos deben evitar dosis altas o prolongadas de ciclofosfamida. Para los pacientes que muestran una mejoría clínica significativa y también han recibido rituximab, es posible que solo se necesiten unos pocos cursos de ciclofosfamida, lo que limita la toxicidad.

1. Irani SR, Michell AW, Lang B, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol 2011; 69:892.
2. Dalmau J, Tüzün E, Wu HY, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007; 61:25.
3. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (Anti-Hu, anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:479.
4. Graus F, Keime-Guibert F, Reñe R, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 124:1138.
5. Bataller L, Graus F, Saiz A, et al. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Brain 2001; 124:437.
6. Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F, et al. Long-term clinical outcome of paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. Neurology 2000; 55:713.
7. Shams’ili S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003; 126:1409.
8. Bloch MH, Hwang WC, Baehring JM, Chambers SK. Paraneoplastic limbic encephalitis: ovarian cancer presenting as an amnesic syndrome. Obstet Gynecol 2004; 104:1174.
9. Dalmau J, Rosenfeld MR. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol 2008; 7:327.
10. Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S, et al. Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8.
11. Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, et al. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2011; 18:19.
12. Mathew RM, Vandenberghe R, Garcia-Merino A, et al. Orchiectomy for suspected microscopic tumor in patients with anti-Ma2-associated encephalitis. Neurology 2007; 68:900.
13. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013; 12:157.
14. Anderson D, Nathoo N, Henry M, et al. Oophorectomy in NMDA receptor encephalitis and negative pelvic imaging. Pract Neurol 2020.
15. Balu R, McCracken L, Lancaster E, et al. A score that predicts 1-year functional status in patients with anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2019; 92:e244.
16. Nosadini M, Eyre M, Molteni E, et al. Use and Safety of Immunotherapeutic Management of N-Methyl-d-Aspartate Receptor Antibody Encephalitis: A Meta-analysis. JAMA Neurol 2021; 78:1333.
17. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15:391.
18. Abboud H, Probasco JC, Irani S, et al. Autoimmune encephalitis: proposed best practice recommendations for diagnosis and acute management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; 92:757.
19. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2019. J Natl Compr Canc Netw 2019; 17:255.
20. Williams TJ, Benavides DR, Patrice KA, et al. Association of Autoimmune Encephalitis With Combined Immune Checkpoint Inhibitor Treatment for Metastatic Cancer. JAMA Neurol 2016; 73:928.
21. Farina A, Villagrán-García M, Vogrig A, et al. Neurological adverse events of immune checkpoint inhibitors and the development of paraneoplastic neurological syndromes. Lancet Neurol 2024; 23:81.
22. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28:iv119.
23. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018; 36:1714.
24. Edridge A, Namazzi R, Tebulo A, et al. Viral, Bacterial, Metabolic, and Autoimmune Causes of Severe Acute Encephalopathy in Sub-Saharan Africa: A Multicenter Cohort Study. J Pediatr 2023; 258:113360.
25. Rodriguez A, Klein CJ, Sechi E, et al. LGI1 antibody encephalitis: acute treatment comparisons and outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022; 93:309.
26. Fang B, McKeon A, Hinson SR, et al. Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: A Novel Meningoencephalomyelitis. JAMA Neurol 2016; 73:1297.
27. Tobin WO, Guo Y, Krecke KN, et al. Diagnostic criteria for chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). Brain 2017; 140:2415.
28. Muñoz-Lopetegi A, de Bruijn MAAM, Boukhrissi S, et al. Neurologic syndromes related to anti-GAD65: Clinical and serologic response to treatment. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020; 7.
29. Dubey D, Britton J, McKeon A, et al. Randomized Placebo-Controlled Trial of Intravenous Immunoglobulin in Autoimmune LGI1/CASPR2 Epilepsy. Ann Neurol 2020; 87:313.
30. DeSena AD, Noland DK, Matevosyan K, et al. Intravenous methylprednisolone versus therapeutic plasma exchange for treatment of anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis: A retrospective review. J Clin Apher 2015; 30:212.
31. Zhang Y, Huang HJ, Chen WB, et al. Clinical efficacy of plasma exchange in patients with autoimmune encephalitis. Ann Clin Transl Neurol 2021; 8:763.
32. Padmanabhan A, Connelly-Smith L, Aqui N, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice – Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Eighth Special Issue. J Clin Apher 2019; 34:171.
33. Nosadini M, Thomas T, Eyre M, et al. International Consensus Recommendations for the Treatment of Pediatric NMDAR Antibody Encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8.
34. Thaler FS, Zimmermann L, Kammermeier S, et al. Rituximab Treatment and Long-term Outcome of Patients With Autoimmune Encephalitis: Real-world Evidence From the GENERATE Registry. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8.
35. Zhang D, Li B, Li J, et al. Efficacy and Safety of Rituximab Treatment for Anti-N-Methyl-d-Aspartate Receptor Encephalitis Without Tumor in Children. Pediatr Neurol 2024; 161:85.
36. Papachristos DA, Oon S, Hanly JG, Nikpour M. Management of inflammatory neurologic and psychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus: A systematic review. Semin Arthritis Rheum 2021; 51:49.
37. de Groot K, Harper L, Jayne DR, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150:670.
38. Le Guenno G, Mahr A, Pagnoux C, et al. Incidence and predictors of urotoxic adverse events in cyclophosphamide-treated patients with systemic necrotizing vasculitides. Arthritis Rheum 2011; 63:1435.
39. Gresa-Arribas N, Titulaer MJ, Torrents A, et al. Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a retrospective study. Lancet Neurol 2014; 13:167.
40. Lee WJ, Lee ST, Moon J, et al. Tocilizumab in Autoimmune Encephalitis Refractory to Rituximab: An Institutional Cohort Study. Neurotherapeutics 2016; 13:824.
41. Lee WJ, Lee ST, Shin YW, et al. Teratoma Removal, Steroid, IVIG, Rituximab and Tocilizumab (T-SIRT) in Anti-NMDAR Encephalitis. Neurotherapeutics 2021; 18:474.
42. Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. N Engl J Med 2019; 381:2114.
43. Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol 2020; 19:402.
44. Chen D, Gallagher S, Monson NL, et al. Inebilizumab, a B Cell-Depleting Anti-CD19 Antibody for the Treatment of Autoimmune Neurological Diseases: Insights from Preclinical Studies. J Clin Med 2016; 5.
45. Cree BAC, Bennett JL, Kim HJ, et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet 2019; 394:1352.
46. Blackburn KM, Denney DA, Hopkins SC, Vernino SA. Low Recruitment in a Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ocrelizumab for Autoimmune Encephalitis: A Case Series and Review of Lessons Learned. Neurol Ther 2022; 11:893.
47. Nguyen AT, Cotteret C, Gins C, et al. Safety of Obinutuzumab in Children With Autoimmune Encephalitis and Early B-Cell Repopulation on Rituximab. Pediatr Neurol 2024; 156:79.
48. Adams J, Palombella VJ, Sausville EA, et al. Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents. Cancer Res 1999; 59:2615.
49. Scheibe F, Prüss H, Mengel AM, et al. Bortezomib for treatment of therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2017; 88:366.
50. Dinoto A, Cheli M, Bratina A, et al. Bortezomib in anti-N-Methyl-d-Aspartate-Receptor (NMDA-R) encephalitis: A systematic review. J Neuroimmunol 2021; 356:577586.
51. Howard JF Jr, Bril V, Vu T, et al. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021; 20:526.
52. Lim JA, Lee ST, Moon J, et al. New feasible treatment for refractory autoimmune encephalitis: Low-dose interleukin-2. J Neuroimmunol 2016; 299:107.
53. Jang Y, Lee WJ, Lee HS, et al. Tofacitinib treatment for refractory autoimmune encephalitis. Epilepsia 2021; 62:e53.
54. Jang Y, Woo KA, Lee ST, et al. Cerebral autoinflammatory disease treated with anakinra. Ann Clin Transl Neurol 2018; 5:1428.
55. Jang Y, Lee WJ, Lee HS, et al. Anakinra treatment for refractory cerebral autoinflammatory responses. Ann Clin Transl Neurol 2022; 9:91.
56. Scheibe F, Ostendorf L, Reincke SM, et al. Daratumumab treatment for therapy-refractory anti-CASPR2 encephalitis. J Neurol 2020; 267:317.
57. Ratuszny D, Skripuletz T, Wegner F, et al. Case Report: Daratumumab in a Patient With Severe Refractory Anti-NMDA Receptor Encephalitis. Front Neurol 2020; 11:602102.
58. López-Chiriboga AS, Flanagan EP. Diagnostic and Therapeutic Approach to Autoimmune Neurologic Disorders. Semin Neurol 2018; 38:392.
59. Kelly H, Johnson J, Jakubecz C, et al. Prevalence of iatrogenic CNS inflammation at a tertiary neuroimmunology clinic. J Neuroimmunol 2022; 370:577928.
60. Dalmau J, Graus F. Antibody-Mediated Encephalitis. N Engl J Med 2018; 378:840.
61. van Sonderen A, Petit-Pedrol M, Dalmau J, Titulaer MJ. The value of LGI1, Caspr2 and voltage-gated potassium channel antibodies in encephalitis. Nat Rev Neurol 2017; 13:290.
62. Shin YW, Lee ST, Park KI, et al. Treatment strategies for autoimmune encephalitis. Ther Adv Neurol Disord 2018; 11:1756285617722347.
63. Yang JH, Liu EN, Nguyen L, et al. Survival Analysis of Immunotherapy Effects on Relapse Rate in Pediatric and Adult Autoimmune Encephalitis. Neurology 2023; 101:e2300.
64. van Sonderen A, Thijs RD, Coenders EC, et al. Anti-LGI1 encephalitis: Clinical syndrome and long-term follow-up. Neurology 2016; 87:1449.
65. Ariño H, Armangué T, Petit-Pedrol M, et al. Anti-LGI1-associated cognitive impairment: Presentation and long-term outcome. Neurology 2016; 87:759.
66. van Sonderen A, Ariño H, Petit-Pedrol M, et al. The clinical spectrum of Caspr2 antibody-associated disease. Neurology 2016; 87:521.
67. Abboud H, Probasco J, Irani SR, et al. Autoimmune encephalitis: proposed recommendations for symptomatic and long-term management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; 92:897.
68. Nosadini M, Mohammad SS, Ramanathan S, et al. Immune therapy in autoimmune encephalitis: a systematic review. Expert Rev Neurother 2015; 15:1391.
69. Harutyunyan G, Hauer L, Dünser MW, et al. Risk Factors for Intensive Care Unit Admission in Patients with Autoimmune Encephalitis. Front Immunol 2017; 8:835.
70. Hirsch LJ, Gaspard N, van Baalen A, et al. Proposed consensus definitions for new-onset refractory status epilepticus (NORSE), febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES), and related conditions. Epilepsia 2018; 59:739.
71. Kaplan PW, Probasco J. Limbic and new onset refractory tonic status epilepticus (NORSE) in anti-NMDAR encephalitis. Clin Neurophysiol Pract 2017; 2:140.
72. Panda PK, Sharawat IK, Mehta S, et al. Anti-N-methyl-d-aspartate Receptor Encephalitis Presenting as New-onset Refractory Status Epilepticus Responding to Rituximab in an Adolescent Girl. J Pediatr Neurosci 2021; 16:307.
73. Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2014; 13:276.
74. van Coevorden-Hameete MH, de Bruijn MAAM, de Graaff E, et al. The expanded clinical spectrum of anti-GABABR encephalitis and added value of KCTD16 autoantibodies. Brain 2019; 142:1631.
75. Nazif TM, Vázquez J, Honig LS, Dizon JM. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: an emerging cause of centrally mediated sinus node dysfunction. Europace 2012; 14:1188.
76. Bost C, Pascual O, Honnorat J. Autoimmune encephalitis in psychiatric institutions: current perspectives. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12:2775.
77. Mohammad SS, Jones H, Hong M, et al. Symptomatic treatment of children with anti-NMDAR encephalitis. Dev Med Child Neurol 2016; 58:376.
78. Sarmiento RJC, Diestro JDB, Antonio AKD, et al. Neuroleptic Malignant Syndrome in a Patient With Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis: Case Report and Review of Related Literature. Neurohospitalist 2022; 12:80.
79. Schuld A, Kühn M, Haack M, et al. A comparison of the effects of clozapine and olanzapine on the EEG in patients with schizophrenia. Pharmacopsychiatry 2000; 33:109.
80. Anzellotti F, Capasso M, Frazzini V, Onofrj M. Olanzapine-related repetitive focal seizures with lingual dystonia. Epileptic Disord 2016; 18:83.
81. Mackin P. Cardiac side effects of psychiatric drugs. Hum Psychopharmacol 2008; 23 Suppl 1:3.
82. Al-Diwani A, Handel A, Townsend L, et al. The psychopathology of NMDAR-antibody encephalitis in adults: a systematic review and phenotypic analysis of individual patient data. Lancet Psychiatry 2019; 6:235.
83. Feyissa AM, López Chiriboga AS, Britton JW. Antiepileptic drug therapy in patients with autoimmune epilepsy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4:e353.
84. de Bruijn MAAM, van Sonderen A, van Coevorden-Hameete MH, et al. Evaluation of seizure treatment in anti-LGI1, anti-NMDAR, and anti-GABABR encephalitis. Neurology 2019; 92:e2185.
85. Binks SNM, Klein CJ, Waters P, et al. LGI1, CASPR2 and related antibodies: a molecular evolution of the phenotypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89:526.
86. Thompson J, Bi M, Murchison AG, et al. The importance of early immunotherapy in patients with faciobrachial dystonic seizures. Brain 2018; 141:348.
87. Dalmau J, Rosenfeld MR. Autoimmune encephalitis update. Neuro Oncol 2014; 16:771.
88. Gaspard N, Foreman BP, Alvarez V, et al. New-onset refractory status epilepticus: Etiology, clinical features, and outcome. Neurology 2015; 85:1604.
89. Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Autoimmune and paraneoplastic movement disorders: An update. J Neurol Sci 2018; 385:175.
90. Muñoz-Lopetegi A, Graus F, Dalmau J, Santamaria J. Sleep disorders in autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2020; 19:1010.
91. Abbatemarco JR, Rodenbeck SJ, Day GS, et al. Autoimmune Neurology: The Need for Comprehensive Care. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8.
92. Abboud H, Briggs F, Buerki R, et al. Residual symptoms and long-term outcomes after all-cause autoimmune encephalitis in adults. J Neurol Sci 2022; 434:120124.
93. Guasp M, Rosa-Justicia M, Muñoz-Lopetegi A, et al. Clinical characterisation of patients in the post-acute stage of anti-NMDA receptor encephalitis: a prospective cohort study and comparison with patients with schizophrenia spectrum disorders. Lancet Neurol 2022; 21:899.
94. Heine J, Kopp UA, Klag J, et al. Long-Term Cognitive Outcome in Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis. Ann Neurol 2021; 90:949.
95. Finke C, Prüss H, Heine J, et al. Evaluation of Cognitive Deficits and Structural Hippocampal Damage in Encephalitis With Leucine-Rich, Glioma-Inactivated 1 Antibodies. JAMA Neurol 2017; 74:50.
96. Brenner J, Ruhe CJ, Kulderij I, et al. Long-Term Cognitive, Functional, and Patient-Reported Outcomes in Patients With Anti-NMDAR Encephalitis. Neurology 2024; 103:e210109.
97. Perna R, Harik L, Arenivas A. Three case studies of nonparaneoplastic limbic encephalitis (NPLE) in young adult males: Onset, course, and recovery following rehabilitation services. Appl Neuropsychol Child 2019; 8:93.
98. Corallo F, Lo Buono V, Di Cara M, et al. The role of cognitive rehabilitation in limbic encephalitis: A case report. Medicine (Baltimore) 2018; 97:e13223.
99. Bach LJ. Long term rehabilitation management and outcome of anti-NMDA receptor encephalitis: case reports. NeuroRehabilitation 2014; 35:863.

Fin del tema

Puedes descargarte el PDF de AQUI

Luis A. Pallás Beneyto. MD, PhD.
Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Lluís Alcanyís.
Xàtiva (Valencia). España