Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmunitaria (SIRI), en ingles «Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome» es una reacción inflamatoria exagerada que puede aparecer en personas con VIH después de iniciar el tratamiento antirretroviral (TAR), cuando el sistema inmunitario empieza a recuperarse.
Paradójicamente, el paciente puede empeorar clínicamente al principio, no porque el VIH vaya mal, sino porque el sistema inmune vuelve a reaccionar con fuerza frente a infecciones previas.
En un paciente VIH que no esta tomando tratamiento retroviral de alta eficacia el sistema inmune esta muy deprimido con linfocitos CD4 bajos. En estos pacientes pueden existir infecciones «silenciosas» o mal controladas. Tras iniciar el tratamiento retroviral de alta eficacia (TAR) aumentan los linfocitos CD4, disminuye la carga viral y el sistema inmune reconoce infecciones latentes, respondiendo intensamente frente a las mismas. Por ello, el SIRI es una respuesta exagerada del sistema inmune frente a infecciones latentes.
Entre las infecciones más frecuentemente asociadas al desarrollo de SIRI se encuentran la Tuberculosis M. avium, criptococo spp, CMV, toxoplasma, infecciones oportunistas previas o subclínicas.
El SIRI aparece generalmente en las primeras semanas o meses tras iniciar el TAR, siendo más frecuente en pacientes con CD muy bajos (< 50) y que presentan alta carga viral coexistiendo una infección oportunista silente.
Se distinguen dos tipos de SIRI:
● El SIRI paradójico, donde existe un empeoramiento de una infección ya diagnosticada y tratada.
● El SIRI de desencadenamiento, donde aparece una infección que no se sabia que existía antes.
En el manejo del SIRI NO se suele suspenderse el TAR, se debe tratar la infección desencadenante, uso de antiinflamatorios y corticoides en casos moderados–graves.
SIRI NEUROLOGICO
El SIRI neurológico (el más grave) es una respuesta inflamatoria exagerada en el sistema nervioso central que aparece tras el inicio o intensificación del tratamiento antirretroviral (TAR) en pacientes con VIH, como consecuencia de la recuperación parcial de la inmunidad celular frente a patógenos presentes o antígenos residuales en el SNC. No se trata de una infección nueva, sino una respuesta inmune desproporcionada.
FISIOPATOLOGIA
El SIRI neurológico es el resultado de la interacción de tres mecanismos clave:
1. Recuperación brusca de la inmunidad celular. El TAR reduce rápidamente la carga viral del VIH, aumenta la función y el número de linfocitos CD4 y restablece la capacidad de respuesta TH1, de manera que el sistema inmune vuelve a reconocer antígenos previamente “silenciosos” en el SNC.
2. Persistencia de antígenos en el SNC. Por otro lado, en el SNC pueden persistir microorganismos viables (CMV, TB, Criptococcus), restos antigénicos o lesiones estructurales previas, lo que implica una respuesta inflamatoria local con el desarrollo de una tormenta inflamatoria local que incluye la activación intensa de microglía, astrocitos y linfocitos CD8 con la liberación de IFN-γ, TNF-α, IL-6, junto con el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica produciendo el aumento del edema cerebral, efecto masa y desmielinización.
Entre los factores de riesgo relacionados para su desarrollo destacan:
- CD4 muy bajos al iniciar TAR (<50–100 cél/µl)
- Alta carga viral VIH
- Inicio precoz del TAR tras infección oportunista del SNC
- Infecciones con alta carga antigénica: tuberculosis, criptococosis, CMV, toxoplasmosis
MANIFESTACIONES CLINICAS
Los síntomas son muy variables, y abarcan desde síntomas generales (empeoramiento neurológico paradójico, cefalea intensa, fiebre (no siempre), deterioro del nivel de conciencia), manifestaciones focales (déficits neurológicos focales, crisis epilépticas que pueden ser convulsivas o no, hipertensión intracraneal y aumento del edema perilesional)
Los síntomas pueden aparecer entre 2-12 semanas tras iniciar el TAR y puede aparecer antes en infecciones del SNC, por ello es importante la realización de un punción lumbar en los pacientes con VIH, alteración del nivel de conciencia y recuento de CD4 inferiores a 250.
DIAGNOSTICO
La prueba diagnóstica clave es la RMN cerebral cuyos hallazgos típicos son el aumento del edema, realce infamatorio intenso, efecto masa con lesiones que “crecen” pese al control microbiológico, siendo un patrón inflamatorio más llamativo que infeccioso.
En el LCR (PL) puede encontrarse pleocitosis inflamatoria, proteínas elevadas con cultivos negativos o negativización de los mismos. Hallazgos que suguiere inflamación mas que infección.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
- El SIRI neurológico debe de diferenciarse de:
- Fracaso del tratamiento de la infección oportunista
- Nueva infección del SNC
- Toxicidad farmacológica
- Linfoma primario del SNC
- PML clásica vs PML-SIRI
TRATAMIENTO
El tratamiento del SIRI neurológico se basa en NO suspender el TAR, salvo en riesgo vital), tratar y completar el tratamiento de la infección oportunista y controlar la inflamación cerebral.
- Corticoides. Los corticoides son el pilar del tratamiento, estado indicados en caso de edema cerebral, deterioro neurológico progresivo, hipertensión endocraneal o crisis epilépticas asociadas a edema. Pudiendo usarse dexametasona 4-8 mg iv cada 6-8 horas y en casos graves metilprednisona 1 g iv durante 3×5 días con posterior descenso gradual de ambos corticoides. La duración total recomendada es entre 2-6 semanas con retirada gradual.
- Tratamiento sintomático. Antiepilépticos (levetiracepam de elección) manejo de la HIC, soporte en UCI en caso necesario.
PRONOSTICO
El pronóstico vario según el patógeno implicado, la rapidez en el diagnostico, la gravedad del edema que pueden dejar secuelas neurológicas, epilepsia secundaria con una mortalidad elevada si no se reconoce precozmente.
SIRI GANGLIONAR O LINFATICO
El SIRI ganglionar/linfático es una forma de SIRI caracterizada por la inflamación intensa de ganglios linfáticos previamente infectados o con carga antigénica residual, que aparece tras el inicio o intensificación del tratamiento antirretroviral (TAR) en pacientes con VIH. Es una de las formas más frecuentes de SIRI y, por lo general, de mejor pronóstico.
FISIOPATOLOGIA
Los ganglios linfáticos actúan como reservorios antigénicos y sitios de replicación previa del VIH y de infecciones oportunistas (siendo los patógenos más frecuentes implicados el M. tuberculosis, M. avium complex (MAC), Toxoplasma gondii, Bartonella), existiendo a su vez una respuesta inflamatoria local exagerada consecuencia de la activación intensa de macrófagos, linfocitos T, liberación de citoquinas proinflamatorias (IFN-γ, TNF-α, IL-6) .
MANIFESTACIONES CLINICAS
Clínicamente se manifiesta típicamente con la aparición de adenopatías generalizadas (cervicales, axilares, inguinales, mediastínicas y abdominales) dolorosas que aumentan rápidamente de tamaño, junto con eritema cutáneo, fiebre inflamatoria y leve síndrome constitucional. Como complicaciones puede acontecer supuración, abcesificación fría, fistulas cutáneas y compresión de estructuras (vía aérea por adenopatías cervicales, grandes vasos o vía biliar).
DIAGNOSTICO
Las pruebas de imagen como la ecografía y el TC evidencian ganglios aumentados de tamaño, con necrosis central y realice periférico. La microbiología en la punción aspirativa con los cultivos y PCR suelen ser negativas o con baja carga residual. La anatomía patológica evidencia granulomas, infiltrado intenso y escasa carga microbiana.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
- Recaída o fracaso de TB / MAC
- Linfoma asociado a VIH
- Otras infecciones bacterianas
- Sarcoma de Kaposi ganglionar
La biopsia ganglionar es clave si hay duda.
TRATAMIENTO
Se debe mantener el TAR, continuar el tratamiento especifico de la infección oportunista (TBC, MAC, etc.), tratamiento sintomático (AINES, analgésicos), corticoides (prednisona 0,5-1 mg/kg/día durante 2-4 semanas con retirada progresiva) en caso de adenopatías muy dolorosas, compresión de estructuras, fiebre persistente o mala respuesta a AINES. Se puede plantear el drenaje en caso de absceso fluctuante, supuración, debiendo evitar la exceresis amplia.
SIRI CUTÁNEO
El SIRI cutáneo es una manifestación del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune caracterizada por la aparición o empeoramiento brusco de lesiones cutáneas inflamatorias o infecciosas tras el inicio del tratamiento antirretroviral (TAR), secundario a la recuperación de la respuesta inmune frente a patógenos cutáneos o antígenos tumorales. Es una de las formas más frecuentes de SIRI y, en general, de buen pronóstico.
Las presentaciones más frecuentes son en forma de:
Herpes zóster (la más típica)
- Aparición precoz tras iniciar TAR (2–8 semanas)
- Lesiones más:
- Extensas
- Inflamatorias
- Dolorosas
- Puede ser:
- Multimetamérica
- Diseminada
Empeoramiento de infecciones virales cutáneas
- HSV recurrente, más inflamatorio
- Molusco contagioso:
- Lesiones grandes
- Inflamadas
- VPH:
- Aumento de tamaño de verrugas
- Eritema intenso
Sarcoma de Kaposi (SIRI paradójico)
- Aumento inflamatorio de lesiones existentes
- Edema perilesional
- Dolor
- No implica progresión tumoral real
Otras manifestaciones
- Foliculitis inflamatoria
- Abscesos cutáneos estériles
- Eritema nodoso
- Lesiones granulomatosas
DIAGNOSTICO
Generalmente no son necesarias las pruebas complementarias y la biopsia cutánea solo ante la duda diagnostica, sospecha de linfoma cutáneo o lesiones atípicas.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
- Progresión real de infección cutánea
- Toxicodermias por TAR
- Síndrome de Stevens-Johnson
- Progresión de sarcoma de Kaposi
TRATAMIENTO
1. Mantener el TAR y tratar la infección cutánea espefífica:
a) Herpes zóster / HSV
- Aciclovir / Valaciclovir en dosis habituales
- Analgesia adecuada
b) Molusco / VPH
- Tratamiento local
- Expectante en muchos casos
c) Sarcoma de Kaposi
- Continuar TAR
- Evitar quimioterapia precoz si no hay progresión real
2. Corticoides
Su indicación es poco frecuente en los casos de inflamación intensa, dolor importante y edema funcional, siendo como primera opción los tópicos. Rara vez son necesarios los corticoides sistémicos (0,5 mg/kg/día durante 7-14 día).
PRONOSTICO
Generalmente es excelente, con resolución en semanas-meses siendo las recaídas poco frecuentes.
SIRI VASCULAR / SISTÉMICO
La intensa activación inmune a nivel sistémico junto con la activación endotelial generalizada y liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α) condicionan un estado proinflamatorio y protrombótico con afectación de vasos, coagulación y diferentes órganos diana. Entre las manifestaciones clínicas destaca la fiebre persistente sin foco consecuencia del síndrome inflamatorio sistémico, la vasculitis (cutánea, cerebral, renal) y fenómenos trombóticos (trombosis venosa, trombosis venosa cerebral), siendo característica en la analítica el aumento de reactantes de fase aguda como la PCR y la ferritina.
En el diagnostico es mandatorio la exclusión de sepsis, existencia del contexto temporal claro tras el inicio del TAR, existencia de marcadores inflamatorios elevados e imagen según el órgano afectado.
El tratamiento se basa en el mantenimiento del TAR tratar la patología trombótica si la hay, corticoides sistémicos (0,5 – 1 mg/kg/día) y manejo en UCI si la sintomatología es grave.
SIRI PULMONAR
Las claves fisiopatológicas del SIRI pulmonar se basan en el desarrollo de una inflamación alveolo-intersticial exagerada, reclutamiento masivo de linfocitos y macrófagos y aumento de la permeabilidad capilar, debiendo considerar una serie de patógenos asociados según el nivel de inmunodepresión (M. tuberculosis, P. jirovencii, Micobacterias no tuberculosas, Histoplasma). Todo este conjunto de reacción se traduce clínicamente en un rápido deterioro del intercambio gaseoso con empeoramiento de la disnea, tos seca, aparición de nuevos infiltrados pulmonares pudiendo desarrollar SDRA.
El diagnostico se basa en la clínica, decalaje temporal del inicio del TAR, empeoramiento radiológico con imágenes en TC pulmonar de condensaciones en vidrio deslustrado con una microbiología estable o en mejoría (control de infecciones subyacentes) y buena respuesta inmunológica al TAR.
El tratamiento se basa en mantener el TAR, continuar con el tratamiento antimicrobiano, corticoides (prednisona 0,5-1 mg/kg/día), oxigenoterapia y manejo en UCI en casos graves.
SIRI DIGESTIVO / ABDOMINAL
La respuesta inmune sistémica puede producir inflamación granulomatosa intestinal o peritoneal, edema de la pared intestinal y afectación ganglionar mesentérica, además puede existir un condicionante infeccioso según la intensidad de la inmunodeficiencia previa al inicio del TAR por distintos gérmenes oportunistas (Tuberculosis abdominal, MAC, CMV, histoplasma, Strongyloides).
Clínicamente se manifiesta en forma de dolor abdominal, diarrea inflamatoria, distensión abdominal, fiebre, obstrucción intestinal e incluso sangrado intestinal.
El diagnostico se basa en la identificación en el TC abdominal de adenopatías, engrosamiento intestinal, hallazgos endoscópicos (si procede) y cultivos negativos o mejoría de la infección con descenso de los parámetros infecciosos o negativización de los cultivos.
El tratamiento se basa ene el mantenimiento del TAR, mantener tratamiento de la infección subyacente y corticoides (prednisona 0,5-1 mg/kg/día) si dolor intenso. Obstrucción o infamación severa. La cirugía solo si existen complicaciones graves como perforación.
SIRI HEPATICO
La restitución inmune frente a los hepatocitos infectados, la inflamación portal intensa y la hepatitis inmunomediada son las claves fisiopatológicas de la fisiopatología del SIRI hepático, además de la influencia que pueden tener la infección de otros virus hepatotropos y gérmenes oportunistas (coinfección VHB, VHC, CMV, M. tuberculosis) o de la toxicidad farmacológica como diagnóstico diferencial.
Las principales manifestaciones clínicas radican en el desarrollo de ictericia, colestasis, aumento brusco de transaminasas junto con deterioro del estado general y más raramente insuficiencia hepática.
El diagnóstico se basa en las serologías virales, carga viral de VHB/VHC, relación temporal con el inicio del TAR, descartando toxicidad por TAR y otros fármacos hepatotóxicos.
El tratamiento se basa en el mantenimiento del TAR (salvo hepatotoxicidad grave), corticoides (si existe hepatitis inflamatoria grave) y estrecha monitorización hepática.
SIRI RENAL
El SIRI renal es poco frecuente, pero cuando acontece es importante, estando relacionado con la inflamación inmunomediada con desarrollo de glomerulonefritis y nefritis intersticial, por la propia reacción frente a antígenos persistentes y la exacerbación de la nefropatía asociada al VIH.
Clínicamente se manifiesta como empeoramiento brusco de la función renal, proteinuria, hematuria, edemas, hipertensión arterial, debiendo realizar una ecografía renal para descartar otras entidades o complicaciones. La biopsia renal puede estar indicada en casos seleccionados.
El tratamiento se basa en mantener el TAR, suspender los fármacos nefrotóxicos e inicio de corticoides en caso de sospecha de glomerulonefritis o nefritis inflamatoria. La diálisis puede ser necesaria en caso de fracaso renal agudo grave.
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